Circulation干货解读｜Olink助力非裔人群蛋白基因组深度研究为心血管疾病提供新视角

研究背景

循环血浆蛋白质组在人类生物学功能和功能障碍中起着重要作用，是许多药物作用靶点，也是心血管疾病发生关键因素。已有基因组/血浆蛋白质组研究主要集中在欧洲人群，本次解读Circulation新作主要对非裔族群的全基因组序列和血浆蛋白质组进行分析，来提升识别新的遗传决定因素的能力。

近期美国波士顿贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC)心血管医学部研究团队在Circulation杂志（IF =29.69 ）上发表最新研究结果，对非洲血统人群的血浆蛋白质组和基因组进行关联性分析研究，为非欧洲人群变异的功能重要性提供了证据，并为祖源性决定脂质、凝血和心肌功能的因素找到了新的生物学机制。

临床视角：

✦ ‍首次在非裔人群中采用全基因组测序绘制血浆蛋白组的遗传图谱，为我们观察到罕见的祖源性变异提供了机会；

✦ 在非裔人群中与淀粉样变性相关的遗传变异，即使在没有心肌病的人群中也是如此，表明它可以作为一种潜在的生物标志物；

✦ 该研究为解蛋白质水平的个体差异提供了遗传基础，可提升识别新的遗传决定因素的能力，确定重要的潜在生物标志物和疾病途径。

文中以杰克森心脏研究队列（Jackson Heart Study, HS）中的 1852名成年黑人进行血浆蛋白质组分析，并与全基因组序列进行关联性分析。以多种族动脉粥样硬化研究队列（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA）和HERITAGE家族队列（HERITAGE Family Study）作为验证队列。

569个蛋白质数量性状位点的染色体位置

研究对JHS的1852名黑人（61%的女性）1301个血浆蛋白与2810万个突变进行全基因组关联分析，一共鉴定到569个关联，包含479个蛋白所涉及的438个独特的基因位点。每个位点都是一个基因组区域，包含至少1个与一个蛋白质相关的变异，但经常在不同程度的连锁不平衡中总结多个附近的变异。

   ✦   新型遗传决定因素与心肌疾病相关性

通过比对GWAS数据库PhenoScanner中可用的pQTL数据后发现，在569个蛋白位点关联中，有84个（74%）是反式关联。这些位点中的62个（54%）前哨点变异在非芬兰欧洲人群中不常见( MAF<1%)，但在JHS队列中MAF中位数为5%。这些新的pQTL可以帮助我们更好地理解生物学通路，例如：观察到凝血因子XII的F12基因的5-prime未翻译区域的突变是关联凝血酶和血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂的新pQTL。该基因突变先前已被证明会影响凝血酶生成和凝血级联反应。

反式关联中新的多效蛋白数量性状位点：HPX（蓝色）/APOE（红色）

通过进一步分析，确定了多个影响蛋白质水平的多效基因位点。比如APOE基因与高胆固醇、动脉粥样硬化性、阿尔茨海默症都有关。另外，数据还显示了血红素结合蛋白基因HPX新的多效性基因座，前哨点突变rs12117在欧洲人群中几乎是单等位基因，但在JHS队列中的MAF为5%。

✦   血浆蛋白组变化揭示祖源性心血管疾病通路

进一步通过对更大群体非裔的样本进行分析，评估已知在非裔个体中具有特殊临床重要性的位点。文中评估了4个遗传背景清晰的基因座的蛋白组学特征，包括 TTR淀粉样变性基因、慢性肾脏疾病/心血管疾病相关的APOL1两个等位基因、疟疾感染关键基因DARC和镰状细胞性状的基因rs334突变

血统特定的遗传疾病变异和蛋白质水平

参考文献：