Eur Heart J 新文|Olink Explore助力恩格列净治疗心力衰竭患者临床机制研究

转自Olink

研究背景

勃林格殷格翰-礼来于今年8月底联合宣布，其糖尿病联盟旗下钠-葡萄糖共转运蛋白2（Sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2）抑制剂恩格列净（商品名欧唐静®）的新适应症已获中国国家药品监督管理局批准，用于治疗射血分数保留的成人心力衰竭患者[1]。 恩格列净是一种高选择性的SGLT2抑制剂，该抑制剂可以改善心血管高危患者的结局，包括2型糖尿病、慢性肾病和射血分数降低或保留的心力衰竭患者。这些益处的特点主要是降低心血管死亡率、心力衰竭住院率以及主要不良肾事件风险。然而，SGLT2抑制剂改善心力衰竭和肾脏预后的潜在机制尚不清楚。


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新文速递

法国洛林大学多学科临床中心联合勃林格殷格翰等多个团队，在心脏领域知名杂志European Heart Journal（IF = 35.885）发表最新研究结果：利用Olink explore蛋白组学平台，对EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved临床试验中恩格列净治疗前和治疗后12周/52周的患者生物样本进行血液蛋白组系统研究，观察恩格列净对心力衰竭患者循环蛋白水平的影响及其心脏/肾脏生物功能的相关性，以深入了解其潜力SGLT2抑制剂在慢性心力衰竭患者中的作用机制[2]。


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研究解读

心力衰竭患者共有9,718例被随机分配到EMPEROR-Reduced （n= 3,730）以及EMPEROR-Preserved （n=5988）临床队列中。使用Olink Explore 1536平台，在基线、治疗第12周和第52周对来自EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved的1134例患者进行了超过1,250种循环蛋白的测定。研究旨在通过统计学和生物信息学分析确定差异表达蛋白质（恩格列净vs安慰剂），并将这些蛋白质与已证实的药物在心脏和肾脏中的生物作用机制联系起来。
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利用重复测量的混合模型评估了蛋白质水平的差异，在该模型中计算了每种蛋白质的血浆浓度从基线至第12周和第52周的变化的组间差异（恩格列净vs 安慰剂），同时校正了基线协变量。在第12周时，1283个蛋白质中有32个达到了差异表达阈值，即蛋白水平变化≥10%且有错误发现率< 1%（恩格列净vs安慰剂）。其中，恩格列净治疗效果相关性最大的9个蛋白：胰岛素样生长因子结合蛋白1、转铁蛋白受体蛋白1、碳酸酐酶2、促红细胞生成素、蛋白-谷氨酰胺γ -谷氨酰转移酶2、胸腺肽β 10、U型线粒体肌酸激酶、胰岛素样生长因子结合蛋白4和脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白4。在基线到治疗第52周时的蛋白变化基本与从基线到第12周的变化一致，除肾损伤分子-1，该蛋白在治疗第12周时无明显变化，但在第52周水平降低≥10%。


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研究者进一步探讨了这些差异表达的蛋白对心脏以及肾脏的生物学作用。其中有14种蛋白质对心脏有影响，通过促进自噬流共同作用，即尤其是三种（IGFBP1、TfR1和EPO）具有最大心脏作用的蛋白质的特征效应量；其他11种蛋白质绝大多数能够减轻氧化应激及其后果、抑制细胞凋亡、炎症、纤维化，并增强能量、修复和心脏再生能力。9种蛋白质已确定对肾脏有影响，其中3种蛋白质（碳酸酐酶2、鸟苷和尿调蛋白）对肾小管内钠运输有作用；2种蛋白已被证明能够抑制肾脏损伤、炎症和纤维化（尿调蛋白和KIM-1）；3种蛋白（RBP2，TSMB10和EpCAM）在促进肾自噬、肾小管完整性和再生中发挥作用。


写在最后
临床III期试验EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved项目研究，通过对患者血液样本进行Olink蛋白质组学分析发现，血液循环水平大约30种蛋白在SGLT2抑制过程中发生了有意义的变化。差异表达蛋白的生物学效应对心脏的研究主要集中在促进自噬流，还包括减少氧化应激、抑制炎症和纤维化，并增强能量储存和心脏修复再生能力；肾脏中差异表达蛋白的作用涉及增强肾脏自噬、抑制肾脏炎症和纤维化，促进肾小管的完整性和再生，以及补偿可能限制SGLT2抑制剂产生持续效应能力的机制，增加钠和水的排泄。

本文中利用蛋白组学在心力衰竭患者中鉴定的差异表达蛋白质与之前实验性研究结果一致，此次临床试验研究将SGLT2抑制剂对心脏及肾脏，对其在细胞自噬、炎症、纤维化以及细胞压力/活力等方面的益处关联起来。该研究结果提示了这些实验的结果研究可能与临床环境高度相关。Olink蛋白质组学正迅速成为一种研究疾病机制和洞察药物作用的潜力的创新方法。


参考资料：

1. http://www.51qe.cn/yiyaiyingxiao/yiyaozhichang/2022-09-01/123200.html

2. Effect of Empagliflozin on Circulating Proteomics in Heart Failure: Mechanistic Insights from the EMPEROR Program. Eur Heart J. 2022 Aug 26;ehac495.

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