复旦公卫团队利用Olink蛋白组学锁定HIV感染者中风核心驱动因素：TNFRSF家族
流行病学数据显示，即便实现病毒持续抑制，HIV感染者（PWH）的卒中风险仍高达普通人群的1.5–2倍，且以缺血性卒中为主。
尤为关键的是，在校正传统血管危险因素后，HIV感染依然是卒中的独立危险因素。
不同于普通人群卒中涉及的炎症通路紊乱，HIV感染者体内存在更为剧烈的免疫激活与炎症驱动效应。解析这一特异性炎症轴介导的脑血管损伤机制，不仅能为HIV人群卒中防控提供精准靶点，其揭示的“炎症-衰老-血管损伤”机制，也将为普通老年人群的免疫衰老研究提供重要借鉴。
复旦大学公共卫生学院何纳教授团队联合台州市疾控中心，依托CHART（台州HIV感染与衰老前瞻性研究）队列，长期深耕HIV感染及其慢性合并症的发病机制与预防干预研究。运用Olink蛋白组学技术，团队系统描绘了HIV感染者的血浆蛋白质组图谱。并接连在《Nature Communications》（IF=15.7）发表了两项成果：2025年4月鉴定出与AIDS及NCDs死亡风险高度相关的特异性蛋白标志物；本次研究则进一步聚焦HIV相关卒中，明确TNFRSF家族的核心调控作用，填补了该领域分子机制研究空白。
试验设计
研究采用巢式病例对照+自身前后对照的创新设计，依托高质量的CHART队列，构建了三层递进的分析框架：
横断面发现：研究纳入135名HIV相关卒中患者（HIV+/Stroke+）、135名HIV阳性非卒中对照（HIV+/Stroke-），以及135名HIV阴性非卒中对照（HIV-/Stroke-），通过控制年龄、性别及传统血管危险因素，精准剥离HIV感染与卒中事件各自的蛋白特征。
纵向验证：利用队列特有的储存血清，对37名在随访期间发生卒中的HIV感染者进行自身前后对照分析。该设计消除了个体间的遗传背景与基线差异，极大提升了因果推断的可靠性。
亚型分层：针对缺血性（85.9%）与出血性卒中的病理异质性，分别进行了亚型特异性分析。
技术上，研究同步采用Olink Cardiovascular II与III 两款panel，利用PEA技术的高灵敏度，对184种心血管与炎症相关蛋白进行准确检测与定量，并通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）挖掘蛋白间的协同调控关系，确保了从单分子到调控网络的全面解析。
研究设计
亮点结果
HIV相关卒中差异蛋白出炉，TNFRSF家族构成核心“共表达枢纽”
研究团队在严格校正混杂因素后，成功鉴定出16种与HIV感染者卒中显著相关的差异蛋白，且全部呈上调趋势。值得注意的是，TNFRSF家族（TNFRSF10A、TRAIL-R2、TNFRSF14及TNF-R1） 脱颖而出，构成了整个信号网络的“核心枢纽”。
4个TNFRSF成员间表现出极强的协同效应，Spearman相关系数均大于0.77，形成了一个紧密耦合的共表达模块。加权基因共表达网络分析（WGCNA）进一步证实，以该家族为核心的蓝色模块（MEblue）与卒中风险显著正相关（调整后OR=1.75，P=0.018）。
更引人注目的是，这4个蛋白的表达水平在“HIV-/Stroke- → HIV+/Stroke- → HIV+/Stroke+ ”三组人群中呈现出完美的“剂量-反应”式阶梯递增。这一模式强烈暗示，HIV感染本身首先启动了TNFRSF轴的活化，而随后的卒中事件则加剧了这一进程。PPI网络分析亦显示，这4个蛋白聚集成具有“死亡受体活性”的功能簇，通过配体（如TNF-α）结合，启动经典的死亡受体信号通路，进而激活下游半胱天冬酶级联反应，最终诱导内皮细胞凋亡与血管损伤。
16个差异蛋白的组间表达水平
不同蛋白共表达模块与卒中风险的关联
缺血性vs出血性卒中，“分子剧本”大不相同
基于37例HIV感染者卒中前后的自身配对分析，研究团队捕捉到：卒中后TNF-R1、TNFRSF10A、TRAIL-R2、TNFRSF14、TFF3及MMP-12均显著上调（OR: 1.40–1.53，P均<0.05）。进一步的亚型分层分析揭示，尽管两类卒中共享炎症紊乱的核心特征，但其潜在的分子驱动机制存在本质分化。
缺血性卒中：TNFRSF主导的“死亡受体程序”
6种TNFRSF家族成员（TNF-R1、TNFRSF10A、TRAIL-R2、TNFRSF14、TNFRSF11A、TNF-R2）与缺血性卒中显著相关。PPI网络分析显示，这些蛋白形成了密集的TNF/TRAIL介导的凋亡信号簇。
在29例缺血性卒中患者的纵向验证中，TNFRSF蛋白的持续上调得到了复现，有力支持了TNFRSF死亡受体信号通路介导HIV缺血性脑损伤的假说。
值得注意的是，虽然普通人群研究亦证实TNFRSF信号与细胞凋亡是缺血性卒中的核心机制，但HIV感染者因持续的慢性免疫激活，其死亡受体通路的基础激活水平显著更高，提示其面临更大的血管脆弱性风险。
出血性卒中：血管重塑与氧化应激的“另一套剧本”
与之相对，出血性卒中的分子特征则指向另一套病理程序。其特异性关联蛋白为OPG、OPN、MERTK、MPO及PTX3，主要涉及血管重塑、氧化应激及炎症清除障碍。
不同于缺血性卒中清晰的信号簇，出血性卒中相关蛋白在PPI网络中未能形成连贯的互作网络，暗示其致病机制可能更为弥散。
这一发现也为临床带来了启示：HIV感染者的缺血性和出血性卒中，底层分子机制可能截然不同，未来的精准预防策略有望依据分子特征对缺血性及出血性卒中实施分类管理，以期达到最佳的“分而治之”效果。
其它卒中相关蛋白的功能意义
除核心的TNFRSF枢纽外，其余差异蛋白构成了多维度的血管损伤网络：
1. 基质重塑与血管失稳（MMP9/12）： MMP9通过降解血管基底膜及紧密连接蛋白破坏血脑屏障，并促进斑块不稳定；MMP12则主要由巨噬细胞分泌，驱动细胞外基质重塑与血管炎症。二者共聚类提示“细胞外基质降解”是上游炎症通路的关键下游效应。
2. 免疫调节与神经保护（PD-L2/CSTB）： PD-L2作为免疫检查点分子，其缺失可缩减梗死体积并抑制神经炎症；CSTB作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在HIV卒中人群中上调，可能是一种对抗蛋白酶过度激活的神经元保护性代偿反应。
3. 代谢与器官损伤（LOX-1/IGFBP-2/KIM-1）： LOX-1介导氧化低密度脂蛋白内吞，诱导MMP9表达并加重脑损伤；IGFBP-2关联颈动脉内膜中层增厚（cIMT），参与血管重构；KIM-1作为肾小管损伤标志物，反映了HIV感染者普遍存在的心肾共病与系统性炎症负荷。
4. 新型心血管标志物（TFF3）： TFF3是本研究中关联强度最高的蛋白（OR=4.39）。作为新兴的心血管风险因子，在研究中首次证实其与卒中相关，提示其在HIV相关全身血管病变及脑血管损伤中的重要角色。
这项研究首次在HIV感染者中系统绘制了卒中相关的血浆蛋白组学图谱，确立了TNFRSF家族协同上调在连接慢性病毒感染与脑血管损伤中的核心地位——它不仅是统计学上的显著信号，更是揭示致病机理的关键“缺失拼图”。
对于全球逾4000万HIV携带者而言，基于多蛋白标志物的液体活检技术有望将卒中预警窗口前移，实现从“事后抢救”到“事前预防”的跨越。更重要的是，鉴于免疫衰老（Inflammaging）的共性特征，该研究揭示的TNFRSF调控轴或将超越HIV范畴，为普通老年人群的脑血管病精准防控提供重要借鉴。
当前，蛋白组学与卒中研究的交叉领域正加速从“发现”迈向“验证与转化”，让曾经沉默的炎症“开口说话”，这正是蛋白组学和精准医学的魅力所在。
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