Immunity | "神药"二甲双胍再立功！NULISA联合多组学分析揭秘HIV病毒控制核心机制

当前艾滋病主流治疗为抗逆转录病毒治疗（AntiRetroviral Therapy, ART），通过联合用药抑制病毒复制、修复免疫功能。研究证实，尽早启动 ART 有望实现功能性治愈，为患者带来新希望。目前尚无根治手段，但 ART 可有效管控病毒。临床观察到，部分患者停药后病毒会快速反弹，部分则能长期抑制，背后相关生物学机制仍有待探明。

近期来自格拉德斯通研究所及加州大学旧金山分校的联合团队在知名学术期刊Immunity（IF=26.3）发表的HIV病毒感染的研究论文Multiomic analysis of ART-interruption cohorts identifies cell-extrinsic and -intrinsic mechanisms driving lymphocyte-mediated control of HIV rebound试图给出关键答案，为病毒的感染控制及治疗提供了重要思路。

研究人员通过对75例HIV感染者的免疫机制及转录组进行分析，研究证实特定T细胞与非典型NK细胞可延缓病毒反弹；DDIT4、ZNF254蛋白是 CD4+ T 细胞内沉默HIV的核心基因；二甲双胍可通过诱导DDIT4表达从而抑制 HIV 病毒的复制与再激活。该研究综合NULISAseq精准蛋白组学-炎症和免疫Panel 250、高维流式及转录组学分析揭示免疫调控与病毒沉默双重机制，为HIV的功能性治愈提供新的治疗靶点与转化策略。

HIV 感染者长期依赖ART治疗，实现无 ART 持续缓解是艾滋病治愈领域的核心目标。本研究纳入3 个丹麦干预性队列（CLEAR/TEACH/REDUC）+1 个北美非干预性队列（ACTG A5345），共 75 例病毒完全抑制的 HIV 感染者。检测技术包括NULISA精准蛋白组学分析、质谱流式分析、转录组测序分析等核心手段，核心检测目标为ATI 后 HIV 反弹时间、潜伏病毒库特征，对于免疫细胞表型与CD4+ T细胞内源性机制、淋巴细胞调控 HIV 反弹的细胞外源及内源双重机制进行系统分析，为功能性治愈提供创新思路。

研究人员对于中央记忆T细胞、过渡记忆T细胞、效应记忆T细胞、常驻记忆T细胞、调节性T细胞、滤泡辅助T细胞、终末分化效应记忆T细胞以及初始/干细胞样记忆T细胞进行系统分析。仅在REDUC队列中，CD4+ Tfh和CD4+ Temra的频率可预测更长的反弹时间，而CD4+ Ttm和CD8+ Tem的频率则预测更短的反弹时间。在TEACH队列中，CD8+ Tn/Tscm的频率可预测更长的反弹时间。在TEACH队列中，Tfh的频率预测较低的完整前病毒DNA；而在REDUC队列中，CD8+ Trm和CD8+ Tn/Tscm的频率分别预测较低和较高的完整前病毒DNA，结果表明与病毒反弹时间相关的T细胞特征在不同队列间存在异质性。

基于流式聚类分析识别出9个T细胞簇T-A1至T-A9。病毒反弹至≥1,000 HIV RNA拷贝/毫升所需的时间与细胞簇T-A5的大小呈正相关。首次检测到HIV RNA的时间与细胞簇T-A1和T-A9的大小呈正相关，但与细胞簇T-A4的大小呈负相关。细胞簇T-A9主要由记忆细胞组成，高表达常驻记忆T细胞标志物CD103、干细胞性标志物CD127和肠道归巢受体CCR6，但低表达淋巴结归巢受体CCR7。考虑到炎症反应与病毒反弹动力学的关联，基于NULISA超灵敏蛋白组学技术分析多种炎症标志物（sCD163、TNFa、MCP2、IL15 和 IL23）与细胞簇T-A9的大小呈负相关，高表达的T-A9细胞与较低的炎症状态密切相关，表明炎症反应对病毒感染控制至关重要。

作为已知的经典mTOR抑制剂，DDIT4被报道可由2型糖尿病药物二甲双胍诱导表达，利用二甲双胍的抗炎作可用来减轻慢性炎症、促进HIV感染者健康老龄化的目标，研究人员评估二甲双胍是否能增加CD4+ T细胞中DDIT4的表达并抑制HIV表达。在测试的最高浓度二甲双胍（10 mM）下，HIV感染率平均降低了37%（n = 5名供体），且细胞活力未下降。二甲双胍也显著抑制了来自抗病毒治疗抑制期的HIV感染者细胞中HIV的再激活，平均抑制率为51%。基于 DDIT4 的调控机制，研究表明二甲双胍可诱导HIV病毒沉默，可作为重要的HIV感染控制和治疗药物。

总结

本研究是 HIV 治愈领域首个跨队列多组学研究，NULISA精准蛋白组学（超灵敏、广覆盖）结合多组学分析手段系统阐明了淋巴细胞介导 HIV 感染控制的核心机制并发现核心炎症标志物，打破完整病毒库决定反弹的传统认知，并将二甲双胍药物干预及炎症标志物开发推向临床转化前沿，为实现艾滋病长效缓解提供了可落地的科学依据与重要思路。

参考文献：

Ma T, George A F, Li Z, et al. Multiomic analysis of ART-interruption cohorts identifies cell-extrinsic and-intrinsic mechanisms driving lymphocyte-mediated control of HIV rebound[J]. Immunity, 2026.