细菌-噬菌体间的军备竞赛

下图介绍了细菌整体的防御策略，其针对烈性噬菌体和温和噬菌体分别采用了不同的防御系统。总体来说，防止噬菌体吸附在防御烈性噬菌体和温和噬菌体时都会用到，针对烈性噬菌体的防御系统有很多，比如RM类系统、适应性免疫系统、流产感染系统等等；而细菌内部由原噬菌体编码的防御系统复杂且多样，它们能够影响温和噬菌体和烈性噬菌体的侵染。

图1   细菌防御系统的分布

细菌

噬菌体侵染宿主的第一步是识别细菌表面特定受体，所以细胞膜也是防御噬菌体的第一道防线。细菌通过改变受体（绿色）、伪装受体（蓝色），修饰受体（红色）或掩盖受体（蓝色圆圈）以及使用诱饵外膜囊泡等方法防止噬菌体吸附。

噬菌体

噬菌体可以通过突变以识别修饰的受体，并产生细胞外基质降解酶。外膜囊泡还可以通过将噬菌体可识别的受体转移到以前缺乏那些特定噬菌体受体的细胞中，从而扩大噬菌体的宿主范围。

图2   防止噬菌体吸附

细菌

限制性修饰系统（RM系统）存在于大约90%的细菌基因组中。这些系统能够区分自身DNA与非自身DNA来识别和毁坏噬菌体的DNA。RM系统中典型的两个成分是甲基化酶和限制性核酸内切酶。它们均能识别限制性位点序列，甲基化酶使DNA甲基化，限制性核酸内切酶切除未甲基化的序列。

一种类似RM的系统是噬菌体生长限制系统（Pgl）。噬菌体侵染具有Pgl系统的细菌以后，子代噬菌体被甲基化并释放到环境中。尽管最初的细胞不能从噬菌体的感染中幸存，但是能够标记噬菌体以警告邻近的细胞。

另一种类似RM的系统是限制性修饰相关防卫岛（DISARM）。通过修饰特定序列逃避RM类系统的噬菌体会被这种系统抑制。而且DISARM系统可以在对抗缺乏RM系统特定识别序列的噬菌体时保护细菌。

噬菌体

噬菌体产生许多策略对抗RM系统。噬菌体在宿主细胞的入口处利用宿主的甲基化酶使其DNA甲基化以逃避限制性核酸内切酶，随后噬菌体会表现出对RM系统的不敏感，但这种情况是短暂的并且在侵染缺少甲基化酶的细菌以后，子代噬菌体会丧失这种逃避RM系统的能力。

另外，在噬菌体基因组中RM位点可能会突变或缺失以防止被限制。噬菌体也可以采用一些不常用的方式，比如羟甲基化、糖基化、转葡萄糖作用，来逃避限制性核酸内切酶。

图3   类似RM的系统

细菌

CRISPR系统存在于半数的细菌中，分为3个阶段，包括适应（阶段1），表达和成熟（阶段2）和干扰（阶段3）。CRISPR系统通过对过去遇到过的噬菌体的记忆来提供适应性的免疫。

CRISPR以及CRISPR相关基因（cas）包含一个系统，它们会引导特定蛋白质破坏与crRNA互补的入侵噬菌体基因组。CRISPR系统的机制种类繁多，分为2个等级、6种类型和超过30个亚种型。

噬菌体

噬菌体有能力通过原间隔物相邻基序（PAM）或原间隔物的点突变，DNA的缺失或修饰克服CRISPR-Cas防御，从而使DNA不被Cas复合物结合。噬菌体还可以编码可以干扰CRISPR免疫力的抗CRISPR蛋白，巨型噬菌体产生的核样结构排除了Cas复合物，从而阻止了对DNA的靶向识别。

图4   CRISPR适应免疫以及噬菌体如何克服CRISPR适应免疫系统