大豆中异黄酮可通过抑制血浆炎症标志物减轻大麻引起的血管炎症

研究背景

大麻是全世界使用最广泛的非法药物之一。流行病学研究显示，大麻会增加心血管疾病（CVD）的风险，包括心肌梗死（MI）、心绞痛和心律失常等。尽管如此，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了两种合成大麻素用于治疗化疗引起的恶心和呕吐以及HIV相关的厌食症。关于增加大麻的合法化和医疗应用是具有争议性的研究主题，然而对大麻与心血管疾病之间的联系与机制目前所知甚少。

文章速递

斯坦福大学心血管研究所Joseph Wu教授领导的国际团队近期在《细胞》杂志上发表了「大麻素受体1拮抗剂异黄酮可减轻大麻引起的血管炎症」的论文。在这项研究中，研究人员基于英国生物样本库（UKB）数据库分析发现大麻使用者比非大麻使用者显示出更高的心肌梗死风险。

通过招募志愿受试者发现吸食大麻会导致与动脉粥样硬化相关的血浆炎症标志物升高。利用计算模型分析，发现大豆中大量存在的异黄酮/染料木素（Genistein）可与大麻素受体1（CB1）结合并抑制其活性。相互补充的体外及体内研究发现，异黄酮（也称为染料木黄酮）是CB1受体的中性拮抗剂，可阻断CB1受体在血管中的病理生理作用，而对中枢神经系统（CNS）的渗透性最小。因此，该研究显示，异黄酮可作为CB1拮抗剂通过CB1抑制作用减弱大麻的精神活性成分Δ9-四氢大麻酚（Δ9-THC）引起的动脉粥样硬化。

小编感悟：

因为大麻摄入量和参与动脉粥样硬化的既定炎症蛋白之间的分子联系对完成这项研究的所有实验性、机制性数据至关重要，因此，其中血浆蛋白组Olink的数据是该项杰出的、极其彻底的研究的关键因素之一。该研究结果在考虑大麻的医疗应用方面也很重要，并提供了一种潜在的组合疗法，以保持临床效益的同时并降低心血管疾病风险。

研究结果

✦   UKB样本实验设计

之前的研究表明使用大麻与心血管疾病有关，特别是与心肌梗死的风险增加有关联。此项研究从英国生物样本库的住院病人健康相关结果汇总数据中搜索病例-对照关联结果，以深入了解大麻相关心血管疾病的遗传机制，来确定使用大麻、心肌梗死和其他心血管事件之间的关系。

✦   血浆蛋白组学研究

通过志愿者招募进行短期纵向分析，使用Olink Target96炎症panel检测吸食大麻前后的炎症反应：用于识别0分钟、90分钟和180分钟时血浆中92种常见炎症细胞因子的表达变化，其结果表明，在吸入大麻180分钟内，TGFB、CCL4、CCL19、CXCL6、CXCL10、CXCL11、IL-8、MCP2、MCP4、TNF和CCL11都有明显增加。所有这些细胞因子和趋化因子都与动脉粥样硬化和其他心血管疾病风险有关，为大麻依赖的心肌梗死风险的可能机制提供了重要的病理生理学见解。

✦   细胞/动物模型验证
通过使用人类细胞和小鼠模型显示，Δ9-THC可导致内皮细胞的炎症和氧化应激，以及小鼠模型的血管功能紊乱。同时使用虚拟模型筛选，确定了异黄酮作为CB1（Δ9-THC的细胞受体）的抑制剂。进一步研究显示，在人类内皮细胞中，通过CRISPR、siRNA或Genistein阻断CB1，可以阻断Δ9-THC的影响。最后，通过小鼠实验证明，异黄酮抑制了Δ9-THC诱导的动脉粥样硬化，但关键是未阻止大麻依赖性的镇静或镇痛，这是临床大麻的两个主要应用。

参考文献：

1. Wei TT, et al. Cannabinoid receptor 1 antagonist genistein attenuates marijuana-induced vascular inflammation. (2022) Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.005

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