“以毒攻毒”——宿主病毒体提高肠道病毒感染的免疫力

Viral Complementation of Immunodeficiency Confers Protection Against Enteric Pathogens via interferon-λ15.54Nat Microbiol . 2019 Jul;4(7):1120-1128. doi: 10.1038/s41564-019-0416-7. Epub 2019 Apr 1.

Abstract

Commensal microbes profoundly impact host immunity to enteric viral infections1. We have shown that the bacterial microbiota and host antiviral cytokine interferon-λ (IFN-λ) determine the persistence of murine norovirus in the gut2,3. However, the effects of the virome in modulating enteric infections remain unexplored. Here, we report that murine astrovirus can complement primary immunodeficiency to protect against murine norovirus and rotavirus infections. Protection against infection was horizontally transferable between immunocompromised mouse strains by co-housing and fecal transplantation. Furthermore, protection against enteric pathogens corresponded with the presence of a specific strain of murine astrovirus in the gut, and this complementation of immunodeficiency required IFN-λ signalling in gut epithelial cells. Our study demonstrates that elements of the virome can protect against enteric pathogens in an immunodeficient host.


研究思路


研究采用了小鼠模型实验，通过共培养（co-housing）和粪菌移植试验，对野生型（WT）C57BL/6J(n=25)和免疫缺陷小鼠Rag1−/−、Rag2−/−、Il2rg−/−口服抗生素和IFN-λ治疗。提取小鼠粪便的RNA，反转录cDNA进行高通量测序。

研究结果


1、先天性和适应性免疫小鼠对肠道病毒调节

口服接种野生型（WT）C57BL / 6J或免疫缺陷型Rag1−/−、Rag2−/−、Il2rg−/−小鼠受到保护免受鼠诺罗病毒（MNoVCR6）和轮状病毒感染。下图所示，小鼠在14dpi时在粪便和结肠中显示出不可检测的病毒基因组水平。在Il2rg−/−小鼠和非肥胖糖尿病(NOD)-scid 小鼠、Il2rg−/−小鼠（严重免疫缺陷小鼠）中观察到类似的针对MNoVCR6感染的保护作用。

特异性免疫缺陷小鼠品系受到保护免受鼠诺罗病毒和轮状病毒感染

2、免疫缺陷小鼠中赋予抗病毒保护的病毒因子

将MNoVCR6-易感WT小鼠与MNoVCR6抗性Rag2−/−、Il2rg−/−小鼠共同饲养7d后，未能赋予WT小鼠的抗性（下图）。然而，MNoVCR6敏感的Rag1−/−小鼠与Rag2−/−、Il2rg−/−小鼠共同饲养时，Rag1−/− 小鼠产生针对MNoVCR6的免疫保护作用。研究人员提出了一个假设，即益生菌细菌群落可能有助于保护小鼠免疫。过滤去细菌和真核生物后的粪便移植（FFT）足以保护Rag1−/−受体免受MNoVCR6的影响。且接受者传代之后，该因子仍然赋予MNoVCR6保护。蛋白酶和紫外敏感因子可以传递给初级和次级宿主，并且不会改变受体微生物群。

抗病毒保护可传递给免疫缺陷但不具有免疫活性的小鼠


3、寻找可调节肠道病毒感染的病毒因子


对高通量测序病毒通过VirusSeeker分析，鼠星状病毒（muAstV）在免疫缺陷小鼠中是主要的RNA病毒。粪菌移植中发现STL127的病毒株定殖于Rag1−/−小鼠肠道，Rag2−/−和Il2rg−/−小鼠被两个不同的菌株定殖，一个类似于STL1和一种新菌株（STL5）。多克隆抗体在广泛保守的muAstV衣壳肽中产生，这些发现表明muAstV是一种可转移的病毒因子，可以为免疫缺陷小鼠提供肠道病毒感染保护。

小鼠星状病毒STL5赋予针对鼠诺瓦克病毒感染的保护


4、muAstV诱导IFN-λ依赖性免疫赋予免疫缺陷小鼠中针对MNoV的保护作用


IFN-λ在控制持久性MNoV中至关重要，Rag2−/−和Il2rg−/−小鼠中IFN-λ的升高显着降低，表明STL5的存在与IFN-λ诱导之间的存在相关性（下图）。小肠上皮部分中检测到更高的Ifnl2 / 3表达，这种区室化的Ifnl2 / 3表达与STL5的类似区室化相关，提高了该病毒株的上皮细胞生态位的可能性。表明MNoVCR6保护的丧失是由于缺乏IFN-λ信号传导而不是可转移因子的丧失。

肠道IFN-λ信号传导对免疫受损小鼠中的MNoV的保护是必需的

总结


肠道微生物病毒研究表明，慢性鼠星状病毒（muAstV）通过提高免疫缺陷小鼠肠上皮屏障中细胞固有的IFN-λ来补充适应性免疫中的缺陷。研究假设在这些通常易感的小鼠中调节IFN-λ驱动的反应可能是增强先天对病原体的抗性的常见机制。因此，肠道病毒体的某种成分可以赋予免疫缺陷宿主先天免疫介导的保护作用，而不会引发不利的全身性炎症。

分享