伯明翰大学借助Olink发现和验证心房颤动相关循环血液中的生物标志物

心房颤动（AF）是造成心律失常或心律紊乱的最常见原因之一。AF患者更有可能出现血栓和患中风，然而这种严重的病症往往被发现得太晚。因此，对高危患者进行筛查，以便他们及时启动服用抗凝血药物进行预防是很重要的。

心电图是目前唯一能检测AF的方法。与AF相关的临床风险因素（如年龄较大、既往中风史、肥胖、高血压、糖尿病和心力衰竭等）被用来确定适合心电图筛查的亚人群。而这些风险因素单独或联合使用的预测能力不强，其确定需要专业知识，给有效筛查带来挑战。

为突破这一挑战，英国伯明翰大学的研究人员利用Olink 心血管panel对2014年至2016年间的638名医院患者的血液样本进行了心血管生物标志物的分析，并对患者的7个临床危险因素进行了评估。

研究发现，在所有的生物标志物中，有两个与中风最为相关，这两个指标是脑钠肽（BNP）和成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）。对三个简单的临床风险因素（年龄、性别和身体质量指数BMI）和两个生物标志物（BNP和FGF-23）进行简单的评估，就可以帮助识别AF患者，BNP和FGF-23也可能有助于对AF患者进行分层。

该研究结果发表在学术期刊《European Heart Journal》（影响因子：22.7）上，题为《Data-driven discovery and validation of circulating blood-based biomarkers associated with prevalent atrial fibrillation》。

为了能够对AF特异性生物标志物进行数据驱动的分析，研究人员在一个未选择的患者队列中量化了40种心血管生物标志物。所有没有已知AF的患者都进行7天的动态ECG监测筛选出未诊断的AF。研究人员将生物标志物浓度与已知的AF临床风险因素相结合，以确定哪些标志物最能区分有房颤和没有房颤的患者。在二次分析中还包括与AF相关的影像学参数并使用逻辑回归和机器学习算法，以确定AF的稳健标志物。

研究团队将连续招募的720名患者队列按时间顺序划分，比例约为60:40（发现队列：患者1-450；验证队列：患者451-720），利用Olink心血管panel I (CVD I)分析了发现队列，心血管panel II(CVD II)用于验证队列，两个panel之间的40个重叠蛋白被纳入主要分析。

利用来自发现队列的数据，对40个生物标志物和7个临床风险因素[年龄、性别、高血压、心力衰竭、卒中或短暂性缺血发作史、肾功能和体重指数（BMI）]进行变量选择。使用逻辑回归和机器学习，所选的生物标志物和临床风险因素与AF在发现队列中的关联性进行建模，随后在验证队列中进行评估。使用整个发现数据集对交叉验证中的最佳模型进行训练，并在验证数据集上进行评估，其性能也通过AUC进行评估。

图一，逻辑回归模型预测房颤的几率（发现队列）。

三个临床风险因素（年龄、性别和体重指数）和两个生物标志物（BNP和FGF-23）与发生房颤的几率增加相关，而生物标志物TRAIL-R2与发生房颤的几率降低相关。

图二，比较有房颤和无房颤患者的生物标志物水平（BNP和FGF-23）。

图三，使用随机森林法进行特征选择。

最初纳入7个临床危险因素和40个生物标志物。使用随机森林进行后向选择，以确定具有最佳AUC的模型。在最佳模型中选择了25个变量（绿色为4个临床风险因素；蓝色为21个生物标志物），并按重要性排序，最重要的变量得分为100分。

数据驱动的常见心血管生物标志物的评估证实了先前的报告，即AF与BNP水平升高有关。还确定了FGF-23--一种与心脏肥大，慢性肾脏疾病和血管僵硬相关的蛋白质--作为AF的稳健标志物。在此项研究中，对年龄，性别，BMI和这两个生物标志物的简单评估有力地确定了发现和验证队列中的AF患者。

在临床实践中包括生物标志物测量可以更好地识别未诊断的持续性AF患者。研究进一步证实BNP（及其前体片段NT-proBNP）的升高是AF和心房扩张的标志物，说明了检测心房负荷和应变增加对识别AF患者的重要性。减少负荷--例如通过降压治疗--似乎有预防AF的潜力，对于治疗心房扩张或BNP升高的AF患者特别有用。FGF-23随着肾功能的下降而升高，并与慢性肾病患者的全因死亡率和心血管疾病有关。

分析表明，容量负荷（由BNP升高反映）和心脏僵化（由FGF-23升高反映）是AF的两个主要驱动因素，可能指向两种临床相关类型的AF，同时需要进一步研究以了解FGF-23和BNP升高与AF的机制。