Olink又双叒叕荣登Science｜超灵敏血浆蛋白组挑战基因与疾病间之鸿沟

转自Olink Proteomics

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蛋白质与疾病


蛋白质是所有生命的基础物质，是人体的基本功能单位，是机体细胞的最基本、最重要的组成部分；它由氨基酸组成，并有基因编码。蛋白质可以通过激素调节体内各器官的生理活性，增强免疫力的功能。蛋白质基本功能若有障碍会导致疾病，因而蛋白质也是目前为止最常见的药物靶标。随着蛋白质组学检测手段的发展，近年来，科学家们越来越多地发现蛋白质具有串联起基因与疾病的作用……[1]


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文章速递



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近日，由剑桥大学Claudia Langenberg博士领导的国际研究团队，在《Science》杂志发表「Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases」研究文章，借助血浆蛋白质组结合基因组中共同起源的研究，通过pQTL为研究抓手，发现了数百种不同疾病之间的联系[2]。这对科学界来说是一个非常重要的突破，因为这个新发现挑战了按器官、症状或临床特征对疾病进行分类的学说。


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研究干货解读


该研究确定了 3,892 种血浆蛋白的 10,674 个遗传关联，以创建 1,859 个连接的顺式锚定基因-蛋白质-疾病图谱，突出了强大的跨疾病生物融合。该蛋白质基因组图谱提供了一个框架，用于 1) 将病因相关的疾病联系起来，2) 为新出现的疾病提供生物学背景3) 整合不同的生物学域以建立已知基因-疾病联系的机制。文中结果确定了疾病内部和疾病之间的蛋白质基因组联系，并建立了顺式蛋白质变异体在 GWAS 基因座上注释可能的致病基因的价值，解决了遗传发现的实验验证和临床转化的主要障碍。

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以疾病类型为基础的基因-蛋白共定位网络图谱


这个全新的研究结果有助于解释为什么看似无关的症状会同时发生在患者身上，并建议我们应该重新考虑，相同的潜在蛋白质或机制如何能引起多种疾病。当蛋白质成为药物靶点时，这些信息可以为治疗各种疾病提供新的策略，并将不良反应最小化。
这项研究使用了the Fenland study队列中一万多名参与者的血液样本，获取了人类血液中数千种循环蛋白质的数据，进而发现了人类基因组2500个区域的自然变异与血液中循环的数种蛋白质的功能的差异密切相关。


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eQTL/pQTL整合图谱


研究人员对10,708名志愿者的数据进行了全基因组-蛋白质组关联分析，共鉴定2584个基因组区域，发现其至少与3892个显著关联蛋白靶点中的一个相关。其中，1097个区域包括迄今为止尚未报道的与血浆蛋白相关的变异体。数据显示，在3892个关联蛋白质中，有26.8%存在顺式pQTLs和反式pQTLs。进一步分析发现，在这些基因座上存在另外的2346个次级pQTLs，表明顺式pQTLs和反式pQTLs中存在广泛的等位基因异质性。
研究人员利用顺式pQTLs的固有生物学特异性，系统地识别了GWAS研究结果中的重要潜在致病基因。对于其中四分之一的位点，研究鉴定出了不同于前期发现的基因。对于另外79个顺式区域，研究人员预测的致病基因与已报道的保持一致。上述研究表明，利用顺式pQTL能够确定生物学上潜在的致病基因。

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新突破｜蛋白质组学验证基因到疾病的确定性

值得重点指出的是，这种方法解决了转化医学的一个重要瓶颈：虽然对人类基因组的大规模研究已经在我们的DNA序列中发现了数千种与疾病相关变异，但由于在将这些变异映射到基因的过程中存在众多不确定性，人们往往对其潜在的机制知之甚少。通过将这些与疾病相关的DNA变异与编码蛋白质的功能联系起来，该团队提供了基因参与的有力证据，并确定了蛋白质介导疾病发病遗传风险的新机制。


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通过血浆蛋白组学发现pQTL和疾病相关变异


例如，多项全基因组关联研究(GWAS)已经将人类基因组KAT8区域与阿尔茨海默病联系起来，但是此前还未能确定该区域的哪个基因参与了该疾病。通过结合蛋白质和基因的数据，该团队能够在KAT8区域识别出一个名为PRSS8的基因，它编码蛋白质前列腺素，它也是阿尔茨海默病的一个新的候选基因。同样，他们发现了一种新的子宫内膜癌风险基因(RSPO3)。


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疾病起源｜单个蛋白质可关联多种疾病

此外，作者利用这些新发现系统性地测试了这些蛋白质编码基因中到底哪些影响了大范围的疾病。他们发现了1800多种情况，其中由单个基因及其蛋白质产物变异驱动的不止一种疾病。由此产生了人类疾病的网状结构，因为许多基因连接了一系列看似不同的、不同组织中相关的条件。这也暗示蛋白质是引发疾病的起源，并指出了新的潜在治疗策略。
对此，Claudia Langenberg 博士解释说: “一种蛋白质其实是可以和与多种疾病联系在一起的，例如我们发现的一个极端案例：我们发现Fibulin-3与多达37种疾病有紧密联系，其中包括运动过度、疝气、静脉曲张，以及腕管综合症的低风险等。一种可能的解释就是：覆盖我们器官和关节的弹性纤维的非典型形成导致了软组织和结缔组织的弹性差异。这也符合其他人在老鼠身上观察到的这种基因被删除后的特征。”


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从蛋白基因组图谱中筛选疾病相关表型


论文第一作者、剑桥大学医学研究委员会流行病学组研究员Maik Pietzner博士补充说，“以我们的基因组为基础是这项研究成功的关键。因为我们知道，在血液中检测到的大多数蛋白都起源于除血液之外的其他组织的细胞，我们整合了不同的生物层，如基因表达，使我们能够将蛋白追溯到与疾病相关的组织。例如，我们发现，通过一种肝脏特异性机制，胆盐磺基转移酶（bile salt sulfotransferase）的较高活性与胆结石的风险增加有关。我们以这种方式将大约900种蛋白与它们的起源组织联系在一起。”
这些作者开发出一种定制的网络应用程序（www.omicscience.org），以便能够立即传播这些结果，并使全世界的科学家们能够深入研究他们最感兴趣的基因、蛋白和疾病的信息。


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作者点评｜Olink 超灵敏血浆蛋白组的独特价值

论文共同作者、剑桥大学医学研究委员会流行病学组的Eleanor Wheeler博士总结说，“对于大多数与疾病风险相关的基因组区域，潜在的致病基因和机制并不清楚。我们的研究证实了蛋白在放大疾病的致病基因方面的独特价值，有助于我们了解遗传变异导致疾病的机制。我们设想，我们与科学界分享的大量信息将有助于正在进行的和新出现的研究工作，通过编码的蛋白更直接地将基因与疾病联系起来，从而促进药物靶标的加速确定。
在血浆蛋白组检测方法方面，作者在此前评估过多种方法，如通量、灵敏度都较低的质谱方法和特异性有限的适配体方法，直到Olink Explore平台发布之后，作者很快评估了Olink Explore 1536平台，最终选择使用Olink Explore 1536平台进行后续的血浆蛋白组学系列研究，以发现更多以基因蛋白组学为基础的疾病相关性新机制。现在，最新的Olink Explore 3072平台已成功落地上海，我们期待在加速精准医学的路上为您提供更先进的技术和更优质的服务。


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参考资料：

1. https://medicalxpress.com/news/2021-10-genes-diseases-proteins.html

2. M. Pietzner et al., Science 10.1126/science.abj1541 (2021).


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