Gut | 山东大学徐云飞/张宗利等合作发现肥大细胞通过胆管癌-胆汁相互作用模式促进胆管癌进展

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胆管癌(CCA)是一种起源于胆管的高度侵袭性癌症。体液检查，如尿液检查，对疾病的诊断是重要的，但由于胆汁不能以无创的方式获得，对胆汁检测的研究很少。许多CCA合并胆道狭窄的患者必须进行胆道引流以减少黄疸，使得胆汁含量谱分析成为鉴别恶性或良性胆道狭窄的一种有希望的方法。之前证明了几种蛋白质，如成纤维细胞生长因子7 (FGF7)和高迁移率组盒1 (HMGB1)，或胆汁外泌体中的miRNA，在CCA胆汁中上调，，胆汁成分可以促进CCA进展。然而，小分子在胆汁和CCA进展中的作用很少被研究。
组胺(HA)是一种内源性生物胺，参与许多生理功能，特别是局部免疫反应。它还作为大脑、脊髓和子宫的神经递质发挥作用HA存在于所有组织中，含量不同，从小于1到大于100 μg/g不等。皮肤、结缔组织、肺和胃肠道都富含透明质酸。HA主要由组氨酸脱羧酶(HDC)产生，由组胺N-甲基转移酶(HNMT)或胺氧化酶B (MAO-B)代谢透明质酸的清除是一个重要的生理过程，因为透明质酸的积累会导致过度的过敏、炎症或神经元活动。然而，透明质酸如何从组织液转运到细胞中进行清除还没有得到很好的研究。有三种已知的多特异性转运体负责HA转运，它们是溶质载体家族22成员2 (SLC22A2)， SLC22A3和SLC29A4这些受体是低亲和力，高容量和Na+/Cl−不依赖的，但这些受体的组织特异性尚不清楚。
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CCA中胆汁HA的生成、功能和清除示意图（图源自Gut ）
HA通过与其受体，组胺受体(HRH)1/2/3/4相互作用，具有不同的组织特异性表达，具有多种功能HA受体是G蛋白偶联受体(GPCRs)，刺激HA受体可通过偶联不同的G蛋白激活不同的下游信号通路。大多数研究表明，HA-HRH信号的异位刺激具有促肿瘤作用在CCA中，HRH1和HRH2先前被报道参与CCA的肿瘤发生，而HRH3和HRH4被证明抑制CCA的进展。然而，HA受体在CCA中的这些相反作用是有争议的。肥大细胞(MC)是HA储存和释放的主要位置在胆汁淤存或胆管损伤的情况下，MCs可浸润到胆管组织中，据报道MCs可通过释放HA促进CCA进展。此外，先前的研究表明MC来源的HA可促进CCA细胞增殖和分化，但HA的确切功能和触发的信号通路尚未完全揭示。
该研究表明，CCA用CAF衍生的SCF募集MCs，胆汁DMPD激活MCs上的MRGPRX2，诱导除HA外PDGF-B和ANGPT1/2的释放。PDGF-B和ANGPT1/2促进血管生成和淋巴管生成。HA通过刺激HRH1 -Gαq信号通路，促进CCA细胞的增殖。另一方面，HA激活HRH2 -Gαs信号，促进CAFs分泌HGF。SLC22A3是HA转运和清除的关键因素。研究发现胆汁HA是一种预测CCA的生物标志物，也是胆汁驱动的CCA进展和胆汁-CCA相互作用的关键效应因子。这些结果表明，胆汁检测是CCA诊断和个体化治疗的新方法。MCs和HA在CCA中的重要性可能有助于发现CCA治疗的新潜在疗法。

原文链接：
https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-331715
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