Cell Metab | 江一舟/邵志敏揭示肿瘤-巨噬细胞代谢互作影响三阴性乳腺癌免疫治疗疗效的新机制

2025年9月23日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏/江一舟课题组在Cell Metabolism上发表题为HEBP2-governed glutamine competition between tumor and macrophages dictates immunotherapy efficacy in triple-negative breast cancer的研究。团队从免疫治疗患者样本的单细胞测序数据出发，鉴定出血红素结合蛋白2（heme binding protein 2, HEBP2）介导的肿瘤-巨噬细胞代谢互作是影响TNBC免疫治疗疗效的关键因素，进而结合人工智能筛选与多层次功能验证深入解析分子机制，最终提出精准免疫治疗新策略。

作者收集构建了27例接受新辅助免疫治疗的TNBC样本开展单细胞测序，鉴定到两群与疗效相关的重要细胞亚群：高表达HEBP2的肿瘤细胞和CCL3⁺巨噬细胞，分别提示免疫治疗耐药和敏感。前者具有旺盛的谷氨酰胺消耗能力，后者依赖谷氨酰胺抵抗铁死亡，提示这两群细胞可能存在谷氨酰胺的代谢互作。

为探索两者的代谢交互潜力，研究分别解析其分子与代谢特征，功能实验表明：

•HEBP2high肿瘤细胞具有活跃的谷胱甘肽代谢和谷氨酰胺消耗能力；

•CCL3+巨噬细胞具有促炎表型、高氧化代谢活性，并对谷氨酰胺饥饿敏感，提示其依赖谷氨酰胺维持抗氧化能力以抵抗铁死亡。

上述结果提示，HEBP2high肿瘤细胞与CCL3+巨噬细胞可能通过谷氨酰胺竞争发生代谢交互。

scRNA-seq和空间转录组数据中，HEBP2表达与CCL3+巨噬细胞丰度呈显著负相关。空间分析进一步显示，HEBP2high肿瘤细胞与CCL3+巨噬细胞在组织空间中互斥，而HEBP2low区域则与CCL3+巨噬细胞共定位。这种空间分布模式在人类和小鼠模型中均得到验证。