Dev Cell丨上海交通大学王佳谊等确定TR11B)肺腺癌进展和治疗耐药性的关键驱动因素

转自iNature

细胞因子将炎症与肿瘤发生联系起来,但翻译后修饰在肿瘤外环境中调节其功能的作用仍然不明确。

2025年9月9日,上海交通大学王佳谊于永春、周谦君、美国得克萨斯大学西南医学中心唐道林共同通讯Developmental Cell在线发表题A pathological role of O-GlcNAcylation-driven TR11B production and function in lung adenocarcinoma研究论文,确定肿瘤源性肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员11B (TR11B)是肺腺癌(LUAD)进展和治疗耐药性的关键驱动因素。
从机制上讲,O-GlcNAc转移酶(OGT)介导的丝氨酸151的O-GLcn酰化作用稳定了TR11B,并促进其与膜蛋白EPS15同源结构域包含蛋白1 (EHD1)的相互作用,促进细胞周期蛋白依赖激酶2 (CDK2)磷酸化和细胞周期进程。临床上,O-GlcNAc糖基化TR11B升高与晚期LUAD相关。Ogt基因缺失抑制LUAD小鼠模型中的肿瘤发展。重要的是,塞来昔布,一种FDA批准的药物,抑制O-GLC酰基化并发挥抗肿瘤作用。这些发现揭示了细胞因子O-糖基化在LUAD中的病理作用,并将此轴确定为潜在的治疗靶点。
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炎症是宿主对病原体、细胞损伤或刺激物等有害刺激的反应。1尽管急性炎症促进组织修复并增强抗肿瘤免疫,但慢性炎症通过形成促肿瘤发生的肿瘤外微环境来促进肿瘤发生。这一过程的核心是促炎细胞因子,包括肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-6,它们激活致癌途径,如核因子κB(NF-κB)和信号转导子和转录激活子3(STAT3),以促进肿瘤细胞增殖、存活和转移。尽管免疫细胞衍生的细胞因子在癌症中的作用已得到充分表征,肿瘤细胞衍生的细胞因子的作用至今仍知之甚少。

O-GlcNAc糖基化是一种由O-GlcNAc转移酶(OGT)催化的动态翻译后修饰,该转移酶将O-连接的N-乙酰葡糖胺(O-GlcNAc)连接到靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基上。这一过程依赖于尿苷二磷酸-GlcNAc(UDP-GlcNAcc),尿苷二磷-GlcNAc是己糖胺生物合成途径的产物,可转移2%-5%的细胞葡萄糖。癌症中葡萄糖代谢异常导致OGT活性升高和O-GlcNA酰化增强,这与肿瘤发生有关。
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机理模式图(图源自Developmental Cell
在这项研究中,研究人员证明O-GlcNAcylation调节肿瘤衍生细胞因子的稳定性和功能,以促进非小细胞肺癌(NSCLC)的主要亚型肺腺癌(LUAD)的进展。多组学分析和定点突变表明,OGT介导的O-GlcNA酰化稳定了TNF受体超家族成员11B(TR11B/TNFRSF11B),并促进了其与含EPS15同源结构域的蛋白1(EHD1)的相互作用,从而增强了细胞周期进程。临床上,O-GlcNA酰化细胞因子水平升高与LUAD晚期相关。此外,塞来昔布是一种功能性O-GlcNA酰化抑制剂,在患者来源的异种移植物(PDX)模型中抑制肿瘤生长并恢复化疗敏感性。这些发现强调了癌症细胞衍生的O-GlcNAcylated细胞因子在肿瘤发生中的病理作用。

参考信息:

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(25)00530-1

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