Cell Discovery丨黄浩杰/李兆申/纪保安/金震东等揭示基于血浆外泌体全转录组的慢性胰腺炎风险分层及背景机制

慢性胰腺炎（CP）是一种以胰腺纤维化和炎症进行性加重为特征的慢性疾病，其外分泌和内分泌功能损伤可引发脂肪泻、胰源性糖尿病等严重并发症，显著降低患者生活质量并缩短预期寿命。目前临床缺乏可靠的 CP 严重程度分类体系，且疾病进展的分子机制尚不明确，基于外泌体的液体活检技术在 CP 中的应用更是处于空白状态。

近日，海军军医大学长海医院消化内科、中国医学科学院基础医学研究所、郑州大学第一附属医院等多机构联合团队在Cell Discovery杂志上发表题为 Integrated transcriptome profiling of plasma exosomes reveals molecular stratification of exocrine and endocrine disorders and S100A8-mediated cell interactions in chronic pancreatitis 的论文，主要介绍了通过血浆外泌体全转录组测序结合单细胞分析，建立慢性胰腺炎 3 阶段分子分类系统，提出了基于12个血浆外泌体关键mirna表达量的慢性胰腺炎分型分类器，并揭示外泌体来源 miR-24-3p 与中性粒细胞S100A8 相互作用调控疾病进展的核心机制。

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该研究针对慢性胰腺炎临床分类不足和机制不清的关键问题，开展了系统性的多组学整合分析与功能验证，构建了首个基于外泌体的 CP 精准分类与诊断体系，并阐明了核心调控通路，为疾病的无创监测、并发症预警及靶向治疗提供了全新思路。

研究团队首先收集了 89 例 CP 患者和 22 例健康对照者的血浆样本，提取外泌体后进行全转录组测序，发现 CP 患者与健康人群的外泌体中 mRNA、miRNA、lncRNA 和 circRNA 表达存在显著差异，这些差异分子富集于纤维化、炎症反应、胰岛素信号通路等与 CP 病理进程密切相关的通路中。为进一步解析这些分子特征的临床意义，团队整合单细胞测序数据（来自CP患者胰腺病灶及 CP 小鼠模型），采用多层次共识聚类算法将 CP 患者分为 3 个亚型（COCA1-3），其中 COCA1 亚型病情较轻，COCA3 亚型病情最重，脂肪泻和糖尿病的发生率显著升高，且该分类与外分泌 / 内分泌功能损伤标志物的表达水平高度一致。

为提升分类系统的临床转化价值，团队通过 LASSO 回归结合反向传播神经网络（BPNN）算法，筛选出 12 个核心 miRNA 构建诊断分类器。该分类器在训练集、测试集及外部验证队列中均表现出优异性能，区分健康人群与 CP 患者、CP 不同亚型的准确率达 83%-96.7%，且能有效预测 CP 患者发生脂肪泻和糖尿病的风险，同时对非胰腺疾病也具有一定的鉴别诊断价值。

机制研究方面，团队发现外泌体来源的 miR-24-3p 在 CP 患者中呈梯度下调，其靶基因 S100A8 则梯度上调，二者构成核心调控轴。进一步验证表明，中性粒细胞是外泌体中 S100A8 的主要来源，miR-24-3p 通过直接靶向 S100A8抑制其表达；而 CP 中 miR-24-3p 的下调会导致 S100A8 过表达，一方面通过激活胰腺星状细胞的 TLR4/RAGE-ROS 通路促进纤维化，另一方面通过诱导巨噬细胞炎症反应加剧胰腺 β 细胞凋亡，最终导致外分泌和内分泌功能障碍。在 CP 小鼠模型中，使用 S100A8 抑制剂帕喹莫德（Paquinimod）可显著减轻胰腺纤维化和炎症损伤，证实 S100A8 是潜在治疗靶点。

综上所述，该研究证实循环外泌体可反映胰腺组织的分子变化，为 CP 提供了无创监测的新载体；建立了首个整合多组学特征的 CP 3 阶段分类系统，实现并发症风险的精准预测；揭示了 miR-24-3p/S100A8 轴在 CP 进展中的核心作用，为开发靶向治疗药物提供了新靶点。研究团队已将该 12-miRNA 分类器上传至 Gitee 数据库（https://gitee.com/haojiehuangSMMU/COCA-classifier-of-chronic-pancreatitis），并开发了在线工具，为临床医生对CP的风险分层和诊治提供便捷的辅助诊断平台。

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海军军医大学附属长海医院消化内科李兆申院士、黄浩杰教授、金震东教授，郑州大学第一附属医院韩新巍教授及美国梅奥诊所纪保安教授为本文的共同通讯作者。上海长海医院消化内科张德宇博士后、北京协和医学院刘灶渠博士、浙江大学医学院附属邵逸夫医院李诗钰博士、郑州大学第一附属医院刘姝彤博士及上海长海医院消化内科李万顺博士为本文的共同第一作者。

该项研究也得到了免疫与炎症国家重点实验室、上海市胰腺疾病研究所相关团队以及各合作单位科研平台的大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-025-00832-x
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