热点HRD|3+思路方案来袭，基于同源重组缺陷状态的高级浆液性卵巢癌分类

Homologous recombination deficiency status-based classification of high-grade serous ovarian carcinoma3.998Sci Rep . 2020 Feb 17;10(1):2757. doi: 10.1038/s41598-020-59671-3.

Abstract

Homologous recombination repair (HRR) pathway deficiency (HRD) is involved in the tumorigenesis and progression of high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) as well as in the sensitivity to platinum chemotherapy drugs. In this study, we obtained data from The Cancer Genome Atlas (TCGA) on HGSOC and identified scores for the loss of heterozygosity, telomeric allelic imbalance, and large-scale state transitions, and calculated the HRD score. We then investigated the relationships among the score, genetic/epigenetic alterations in HRR-related genes, and the clinical data. We found that BRCA1/2 mutations were enriched in the group with HRD scores ≥63. Compared with the groups with scores ≤62, this group had a good prognosis; we thus considered HRD scores ≥63 to be the best cutoff point for identifying HRD cases in HGSOC. Classification of HGSOC cases by the HRD status revealed a better prognosis for HRD cases caused by genetic alterations (genetic HRD) than those caused by epigenetic changes and those caused by undetermined reasons (p = 0.0002). Among cases without macroscopic residual tumors after primary debulking surgery, 11 of 12 genetic HRD cases survived after the median observation period of 6.6 years, showing remarkably high survival rates (p = 0.0059). In conclusion, HGSOC can be classified into subtypes with different prognoses according to HRD status. This classification could be useful for personalized HGSOC treatment.

今天跟大家分享的是二月份发表在scientific reports杂志（IF：3.998）上的一篇文章。文章主要讲的是，研究人员基于HRD得分，通过比较BRCA1/2突变状态，对卵巢癌进行亚型分析。可以帮助卵巢癌区分不同预后的亚型，为卵巢癌个性化治疗提供帮助。

基于同源重组缺陷状态的高级浆液性卵巢癌分类

一、 摘要：

同源重组修复（Homologous recombination repai , HRR）通路缺陷（Homologous recombination deficiency，HRD）参与了高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的发生、发展以及对铂类化疗药物的敏感性。在这项研究中，研究人员从肿瘤基因组图谱（TCGA）中获得了HGSOC的数据，确定了杂合性缺失、端粒等位基因失衡和大规模状态转换的评分，并计算了HRD评分。作者研究了评分、HRR相关基因的遗传/表观遗传改变和临床数据之间的关系，发现在HRD评分≥63分的组中BRCA1/2突变丰富。与≤62分组相比，该组预后良好，因此研究人员认为HRD评分≥63是鉴别HGSOC中HRD病例的最佳临界点。根据HRD状态对HGSOC病例进行分类，作者发现遗传性HRD引起的HRD病例预后更好。综上所述，HGSOC可根据HRD状态分为不同预后的亚型。这种分类方法对于个性化的HGSOC治疗是有用的。

二、 材料方法：

1、数据集：原始数据来自于Affymetrix全基因组SNP Array 6.0和HT Human Genome U133 Array (Affymetrix),以及来自GDC数据库的临床数据。此外处理之后的甲基化数据来自GDAC。

2、数据处理：提取肿瘤样本与正常样本匹配的病例的SNP阵列数据。基因表达数据利用Robust Multi-array Average方法标准化，使用“affy” R包实现。

3、HRD得分分析：使用R程序分析基因组疤痕特征，并计算TAI、LST和LOH评分。HRD得分计算为TAI、LST和LOH得分之和。

4、同源重组修复(HRR)相关基因分析：根据ARIEL3研究和其他报道，BRCA1, BRCA2等被识别为HRR通路基因。识别了生殖突变和体细胞突变。此外，识别了EMSY扩增和PTEN纯合子缺失。这些病例利用cBioPortal for Cancer Genomics进行癌症基因组学鉴定。甲基化与表达相关分析。

5、数据分析：数据分析使用了Mann–Whitney U检验、皮尔森相关、Kaplan-Meier进行生存分析。

三、 结果：

1、研究人员根据BRCA1/2的突变类型进行分组，并且比较了不同组的HRD得分差异以及预后情况。

图1. 根据HRD评分确定HRD病例

2、根据除BRCA1/2之外的HRR基因突变类型进行分组，并且比较了不同组的HRD得分差异以及预后情况。

图2.非BRCA1/2基因突变与HRD评分的关系

3、计算β值与BRCA1 mRNA表达水平的皮尔森相关系数，并比较了不同HRD得分下甲基化水平和表达水平的差别。

图3.HRD状态与HRR相关基因DNA启动子甲基化的关系

4、基于突变、甲基化将样本分组探索HRD的分子机制和预后。

图4.HRD的分子机制与预后的关系

5、将样本按照肿瘤大小分类并分析预后，并将预后良好的类别再利用HRD进行分组并进行预后分析。

图5.术中残留肿瘤与HRD状态及预后的关系