管腔主要调节性基因表达水平与乳腺癌生存率关系的种族差异

Racial Differences in the Association Between Luminal Master Regulator Gene Expression Levels and Breast Cancer Survival8.911Clin Cancer Res . 2020 Apr 15;26(8):1905-1914. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0875. Epub 2020 Jan 7.

Abstract

Purpose: Compared with their European American (EA) counterparts, African American (AA) women are more likely to die from breast cancer in the United States. This disparity is greatest in hormone receptor-positive subtypes. Here we uncover biological factors underlying this disparity by comparing functional expression and prognostic significance of master transcriptional regulators of luminal differentiation.   Experimental design: Data and biospecimens from 262 AA and 293 EA patients diagnosed with breast cancer from 2001 to 2010 at a major medical center were analyzed by IHC for functional biomarkers of luminal differentiation, including estrogen receptor (ESR1) and its pioneer factors, FOXA1 and GATA3. Integrated comparison of protein levels with network-level gene expression analysis uncovered predictive correlations with race and survival.   Results: Univariate or multivariate HRs for overall survival, estimated from digital IHC scoring of nuclear antigen, show distinct differences in the magnitude and significance of these biomarkers to predict survival based on race: ESR1 [EA HR = 0.47; 95% confidence interval (CI), 0.31-0.72 and AA HR = 0.77; 95% CI, 0.48-1.18]; FOXA1 (EA HR = 0.38; 95% CI, 0.23-0.63 and AA HR = 0.53; 95% CI, 0.31-0.88), and GATA3 (EA HR = 0.36; 95% CI, 0.23-0.56; AA HR = 0.57; CI, 0.56-1.4). In addition, we identify genes in the downstream regulons of these biomarkers highly correlated with race and survival.   Conclusions: Even within clinically homogeneous tumor groups, regulatory networks that drive mammary luminal differentiation reveal race-specific differences in their association with clinical outcome. Understanding these biomarkers and their downstream regulons will elucidate the intrinsic mechanisms that drive racial disparities in breast cancer survival.

今天跟大家分享的是一月份刚发表在CLINICAL CANCER RESEARCH杂志（IF：8.911）上的一篇文章。文章主要讲的是，通过比较腔内分化的主转录调节因子的功能表达和预后相关性，揭示了欧洲美国人（EA）和非洲裔美国人(AA)在乳腺癌生存率方面存在差异的功能性因素。

一、 摘要：

惯性科研认知中，存在种族差异的疾病必然有其潜在的分子机制影响着疾病的发生发展。目前对于乳腺癌的研究中，有夯实的证据证明，乳腺癌生存率在欧洲美国人（EA）和非洲裔美国人（AA）之间存在明显的种族差异，而对于其中的分子机制尚未可知。基于此背景，研究人员收集了293名欧洲美国人和262非洲裔美国人的临床以及病理等相关数据，通过IHC分析了样本的管腔分化的功能标志物的蛋白质水平以及网络水平的基因表达，如ESR1、FOXA1和GATA3等，证明种族与生存率之间的存在可预测相关性。

二、 结果解读

1、不同乳腺癌亚型中，ER的表达和生存率之间存在种族差异（fig1A），ER阳性明显有助于提高生存率（fig1B）。并且，相对比（AA）非洲裔美国人来说，这种ER与生存率相关的趋势在（EA）欧洲美国人种族中更为明显（fig1C、D）。研究人员将ER与其它乳腺癌生物标记物做共表达分析，发现ER与其先驱因子（FOXA1 and GATA3）之间存在显著的双相相关性（fig1E）。

图1. 不同种类的乳腺癌中ER表达和生存率之间存在种族差异
2、研究人员进一步用Kaplan–Meier生存分析，研究了在整体以及单独EA、AA人群中，ER、FOXA1和GATA3的表达与生存之间的关系（fig2A、B、C）。并通过定义三者最佳cutoff值，确保生物标记物的种族特异性不会影响其预测值（fig2D）。
图2. 腔内分化的主调控因子与生存率之间的关系与种族相关
3、比较分析ER，FOXA1和GATA3三者的种族预测意义，证明AA患者的预测没有意义（fig3A）。为了证明FOXA1 和 GATA3在预测过程中的意义，研究人员发现FOXA1或GATA3中的任一高表达会使得本倾向好转的病人病情恶化（fig3B、C）。然后研究人员用单因素建模分析发现，FOXA1是最优预测因子（fig3D）。
图3. ER、FOXA1和GATA3对于基于种族的整体生存具有不同的预测值。
4、结合最优调控因子ESR1, FOXA1,和 GATA进行针对种族以及三年生存曲线的ROC分析（fig4A、B）。在独立的基因表达数据集中，许多基因与RFS（无复发生存）显著相关（fig4C、D）。基于以上分析结果，研究人员构建了两个腔内分化主调控因子的下游基因网络以及调控子基因与种族以及三年生存率之间的关系网络（fig4E、F）。
图4. 结合最优调控子ESR1, FOXA1,和 GATA3基因的ROC分析
5、由种族基因预测因子和三年生存率构成的一级交互网络网络中功能性细胞
过程存在显著性富集（fig5A、B)分别从ECU和TCGA中分析种族与3年生存率的相关系数矩阵(fig5C）。最终，通过ROC分析证明ECU的种族预测因子和TCGA数据库是高度一致的，从而验证了前面分析的准确性（fig5D、E）。
图5. ECU和TCGA的数据库比较分析种族与生存率的关系
三、 结论

本研究基于收集的不同种族美国人的乳腺癌患者数据，通过更高级的回顾性队列研究，分析揭示了管腔主表达因素与生存率之间的种族差异的机制。

转自生信人

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