CNV与肿瘤研究

　　人们对于“癌症”的印象似乎只有一种：致命、会扩散、很难治的病。其实癌症是很多先天或后天因素造成的病症总称，到目前为止医师必须透过活体组织切片的方式确认是否为癌症，但这个方法即将过时。透过基因组学研究，科学家已经可以找到更多致癌基因，甚至还能将癌症重新分类，在现有的基础上创造出更加个性化的治疗方法。

    “拷贝数变异”（copy number variants, CNV）和“单核苷酸多态性”（SNPs）是人类表型变异的两个重要潜在来源。之前已有很多研究将SNPs与癌症关联起来。相对于SNP 而言，CNV影响了基因组中的更多片段。通过对CNV 特征的不断研究，CNV被认为可能与癌症发生机制有密切的联系，但是一直都没有得到确认，直到研究证明成神经细胞瘤与拷贝数变异相关Disklin等[1]通过对成神经细胞瘤易患基因的CNV进行研究，发现1q21.1位点的CNV 与成神经细胞瘤关系密切，该CNV导致一种新发现的成神经细胞瘤断裂点家族（neuroblastoma breakpoint family，NBPF）基因转录物NBPF23的表达量改变。NBPF23是一种在胎儿脑和交感神经组织中优先表达的转录物，其表达量与成神经细胞瘤细胞的基因组CNV紧密相关，此发现提供了一个人类特定CNV诱发癌症的证据。

　　剑桥 Broad 中心 的Rameen Beroukhim 研究组采用11种不同肿瘤类型的4934个癌症样本用来研究拷贝数变异，结果发现140个DNA 区域的序列存在扩增或者缺失，其中35个区域含有大量目前已发现的抑癌基因或致癌基因，这表明其他区域应该还有尚未发现的跟癌症相关的基因[2]。而且肿瘤相关基因的 CNV 会对肿瘤的发生及转移产生很大的影响，例如GSTM1 基因上的 CNV 会导致膀胱癌的发病风险增高[3]；抑癌基因 WWOX 上的 CNV-67048 的缺失会导致抑癌基因的活性下降，使肺癌的更易发生[4]。

　　纽约 Sloan-Kettering 纪念癌症中心 Chris Sander 团队研究发现肿瘤基因特征远比发生部位更具意义，因此他们利用基因组数据基于肿瘤携带的基因组变异，而非最初发现这些肿瘤的器官，对肿瘤进行了重新分类。传统分类的12种、3299个肿瘤样本可重新分为两大类：体细胞基因突变型肿瘤（M类肿瘤）和拷贝数变异型肿瘤（C类肿瘤）。浆液性卵巢癌、乳腺癌，以及绝大多数的肺癌、头颈鳞癌和子宫内膜癌都属于C类肿瘤。研究发现M类肿瘤很少会发生拷贝数变异，反之亦然[5]。这有助于解开长期以来癌症专家的疑问：来自同种组织的肿瘤会有不一样的基因特征，而来自不同组织的肿瘤看起来却比较像。例如，肺部癌细胞很像颈部或脑部生成的癌细胞。

　　这些肿瘤CNV研究对于今后C类肿瘤患者的靶向治疗是至关重要的，医生可以针对患者的拷贝数差异采取个性化的治疗手段，正如赫赛汀对于HER2基因过度表达的转移性乳腺癌才具有较好的疗效一样。

参考文献

1.Diskin, S.J., et al., Copy number variation at 1q21.1 associated with neuroblastoma. Nature, 2009. 459(7249): p. 987-91.

2.Zack, T.I., et al., Pan-cancer patterns of somatic copy number alteration. Nat Genet, 2013. 45(10): p. 1134-1140.

3.Bonberg, N., et al., Chromosomal instability and bladder cancer: the UroVysion(TM) test in the UroScreen study. BJU Int, 2013. 112(4): p. E372-82.

4.Yang, L., et al., A functional copy number variation in the WWOX gene is associated with lung cancer risk in Chinese. Hum Mol Genet, 2013. 22(9): p. 1886-94.5.Ciriello, G., et al., Emerging landscape of oncogenic signatures across human cancers. Nat Genet, 2013. 45(10): p. 1127-1133.