CNV与疾病研究

　　人类基因组计划提前完成，给了人们揭开生命奥秘指日可待的假想。实际上，这不过是翻开了生命天书的扉页而已，随后的深入研究发现，这本书远比人们想象的要更厚重、更深奥。拷贝数变异（copy number variants, CNV）现象的存在就充分说明了这一点。 2004年美国冷泉港实验室和瑞士洛桑大学的两个研究小组在Science和Nature Genetics几乎 同时发表论文，报道了人体内拷贝数变异现象的存在。

    2006年多国研究人员组成的研究小组利用芯片技术对中国、日本、美国、尼日利亚等国的270位志愿者的DNA进行了比较，绘制出第一张人类基因组第一代CNV图谱（first-generation CNV map），共识别出 1447种不同的拷贝数变异，这些区域包含重叠或相邻的插人/缺失(gains/losses)，覆盖360 Mb的区域，占人类染色体全长的12%[1]。将近16%的与已知疾病相关基因都存在于这些CNV中，包括罕见的遗传性疾病，如DiGeorge综合征、Angelman综合征、Prader-Will综合征、Pick-Wick综合征，以及其他疾病，如精神分裂、白内障、脊柱肌肉萎缩和动脉粥样硬化、肾病、帕金森症、阿尔茨海默症和AIDS的易感性等。

　　精神分裂症作为一种严重的精神紊乱疾病，发病率约为1%，患者常伴有幻觉、妄想及认知缺陷等，呈家族内流行的态势，科学家对这种典型遗传性疾病的致病基因一直摸不着头脑。Nature杂志报道了两项大规模调查研究，研究者从拷贝数变异上找到了致病的蛛丝马迹。第一项研究由欧美国际精神分裂症协会主持开展，3400名分裂症患者和3200名健康人参与了调查。结果显示，某些特定基因的拷贝数突变，导致神经分裂的发病几率提高1.15倍。此外，研究人员还发现，患者1号染色体和15号染色体上两个特定区域发生缺失的风险也要高得多[2]。第二项研究由冰岛雷克雅未克的deCODE Genetics生物制药公司和欧洲SGENE协会共同执行，纳入研究的包括4700名精神分裂症患者及41200名健康人，研究同样表明拷贝数变异的决定因素[3]。

　　研究人员对15767位有各种发育和智力残疾的儿童进行了拷贝数变异检测，研究发现与成年人相比，这些患儿体内存在过量的大拷贝数变异，疾病的风险也随着拷贝数变异量增加而增加。在越严重的发育障碍患者体内，拷贝数变异负担越高[4]。此外，拷贝数目缺失还会阻碍人长高。在身高较矮的人的基因组内，会过量出现罕见的拷贝数目变异[5]。

以上各项研究告诉我们，在人类基因组中基因拷贝数的变化，远比之前预计的数量更多，其重要性不言而喻，对于了解人类疾病及治疗上具有重要作用。目前，世界上多个医学中心的研究者已经联合起来研究疾病的拷贝数变异，已确认的拷贝数变异已经超过了3000个，并且在不断更新中。

参考文献：

1.Redon, R., et al., Global variation in copy number in the human genome. Nature, 2006. 444(7118): p. 444-54.

2.International Schizophrenia, C., Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia. Nature, 2008. 455(7210): p. 237-41.

3.Stefansson, H., et al., Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature, 2008. 455(7210): p. 232-6.

4.Cooper, G.M., et al., A copy number variation morbidity map of developmental delay. Nat Genet, 2011. 43(9): p. 838-46.

5. Dauber, A., et al., Genome-wide association of copy-number variation reveals an association between short stature and the presence of low-frequency genomic deletions. Am J Hum Genet, 2011. 89(6): p. 751-9.