母亲节专题｜南京妇幼团队利用Olink蛋白组学助力母婴无创产前风险预测

研究背景

妊娠期糖尿病（GDM）是一种与代谢相关的妊娠并发症，指妊娠期间发生的糖代谢异常。妊娠糖尿病会增加母亲及其后代多种疾病的患病风险，并与巨大儿出生的风险增加有关。GDM 引发巨大儿的发病机制十分复杂，涉及到遗传、营养，代谢紊乱等多个因素。之前已有研究表明GDM 母体内的高糖环境可以刺激多种因子（如PTH-rP, PTH-R1, VEGF 和CD31）从胎盘向胎儿表达，并结合子宫葡萄糖升高环境，导致胎儿过度生长。但对于GDM 所诱导的分子机制仍未被阐明。
无创产前筛查是一种新兴的产前筛查手段，通过对母体外周血浆的相关指标进行检测，以预测胎儿患某些疾病的风险。由于具有安全、准确，无创伤的优势，无创产前筛查已经被越来越广泛地应用于临床。

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文章速递

南京市妇幼保健院的研究团队采用Olink 技术对44名患GDM 后新生儿超重（GDM-M）孕妇和44名患GDM 后新生儿正常体重（GDM-N）孕妇的血浆样本进行了检测和研究。结合Olink 检测到的标志物与多种临床特征，采用LASSO回归算法优化变量选择，并运用Logistic回归分析建立了预测模型。根据所选变量建立Nomogram（诺莫预测）模型，并采用ROC曲线，校准图和临床影响曲线对该模型进行了验证。该研究发现了4种具有显著差异的代谢相关标志物，并为妊娠糖尿病性巨大儿的早期筛查提供了有效的预测模型。

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研究解读

这项回顾性对照研究基于电子病例。GDM 的诊断标准为在24孕周（24gw）口服75g 葡萄糖进行耐量试验（OGTT）后，空腹血糖≥5.1 mmol/L，1h血糖≥10.0 mmol/L，或2h血糖≥8.5 mmol/L。巨大儿的定义则为出生体重超过4000g。GDM 合并巨大儿孕妇（新生儿体重≥4000g，GDM-M）被纳入病例组；GDM 正常新生儿孕妇（新生儿体重≥2500g且<4000g，GDM-N）则被纳入对照组。怀孕前被诊断为糖尿病或有其它妊娠并发症的孕妇则被排除在此项研究之外。共计88名GDM 孕妇被纳入研究，包含44名GDM-M 和44名GDM-N。研究者均为汉族，且没有血缘关系。所有孕妇均为GDM-A1 型，即通过饮食和运动控制血糖而不使用药物。88名孕妇24gw OGTT 测试的空腹（≥ 6 小时）EDTA 血浆样本在-80 °C 条件下储存至分析。作者同时还通过图表回顾收集了88名GDM 孕妇的多项产科数据。

Olink 代谢 panel 被用于血浆样本的检测。在88个蛋白中鉴定出了12个具有显著差异的循环血浆生物标志物（下图）。其中11个标志物在GDM-M 组中显著下降（CLUL1、VCAN、FDRL1、RNASE3、APLP1、REG4、CANT1、FKBP4、GHRL，MEP1B 和CD79B），而CLMP显著升高。而多次测试与调整后，CLUL1, VCAN, FCRL1 和RNASE3 在两组间仍差异显著。

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作者采用LASSO 回归分析从具有显著差异的临床特征中选择预测变量，并结合Olink 测得的生物标志物（24gw 的CLUL1, VCAN, FCRL1 和RNASE3），采用逻辑回归分析建立预测模型。最终带有9个变量（孕前BMI、24gw 体重增加、胎次、24gw OGTT 2小时血糖，24gw 高密度脂蛋白和低密度脂蛋白以及24gw 血浆CLUL、VCAN 和RNASE3 表达）的预测模型获得了最佳lambda 值。作者随后采用多种验证方法评估了风险预测模型的准确性，并使用ROC 曲线，校准图和临床影响曲线对该模型进行了验证。结果表明，通过将Olink 检测到的循环血浆标志物与临床特征结合所鉴定出的9个预测因子构建的模型对GDM-M 具有良好的预测性能，AUC为0.970。

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写在最后

蛋白质生物标志物一直是疾病预测、诊断和预防的核心。本研究探讨了妊娠糖尿病（GDM）和巨大儿风险间的联系。新生儿的超重通常被认为与妊娠/分娩并发症有关，而GDM 孕妇则更容易生出超重新生儿。作者采用Olink Target 96 代谢panel，对44名GDM-巨大儿和GDM-正常体重新生儿孕妇的循环血浆蛋白进行了检测和比较。并与临床特征结合，建立了可靠的预测模型。研究中采用Olink技术所发现的异常代谢标志物（CLUL1, VCAN, FCRL1 和 RNASE3）可能反映了与胎儿发育和代谢相关的异质性生理和病理过程，并为未来寻找治疗靶点提供了可能性。

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参考文献：
1. Maternal circulating metabolic biomarkers and their prediction performance for gestational diabetes mellitus related macrosomia. Yuan et al. BMC Pregnancy and Childbirth (2023) https://doi.org/10.1186/s12884-023-05440-9
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