母婴专题｜Olink炎症Panel助力发现孕晚期产后抑郁预测蛋白标志物

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产后抑郁是指产妇在分娩后产生的抑郁症状，包括情绪低落、易怒易悲、自我价值感降低、失眠倦怠等，严重者甚至可能自残或忽视伤害孩子。典型的产后抑郁通常在产后6周发生，可持续整个产褥期，有的甚至会持续至幼儿上学。调查显示，每5个产妇就会出现1个抑郁症，而一半的患者家属则对抑郁症患者缺乏关心，有的甚至认为她们是在矫情。

图片来自monsenso.com

炎症在抑郁症中的作用正逐渐被人们所认知。一系列研究表明，炎症细胞因子，如IL-6等在抑郁症的生理病理学途径中发挥重要作用。尽管外周细胞因子通常不易通过血脑屏障，但它们可以通过体液和神经元途径向大脑发出信号。在妊娠期间，女性的机体需要在抵抗病原体和建立对半异体胎儿的耐受间保持平衡，这需要免疫系统适应性的改变，而具体机制尚未完全清晰。近年来，更多的研究重点从抑郁症的发生原因转移到对抑郁症的预测，而生物标志物在其中发挥了核心作用。

干货解读
乌普萨拉大学的研究人员通过巢式病例对照研究探讨妊娠后期血液中的炎症蛋白标志物是否能够预测产后抑郁。研究者采用Olink PEA技术对293名怀孕女性血液样本中的92种炎症蛋白进行了检测，并计算了炎症汇总变量。采用逻辑回归、LASSO和弹性网络分析，发现产后抑郁的女性在孕后期有40项炎症蛋白指标下降。经Bonferroni校正后，STAM-BP, Axin-1, ADA, ST1A1 和 IL-10 仍具有统计学意义。

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结果表明，汇总炎症变量是预测产后抑郁的有第二佳变量，仅次于个人抑郁史。使用公开数据可发现 STAM-BP和ST1A1的蛋白水平与各自基因位点的甲基化状态有关。这种探索性的研究首次揭示了产后抑郁患者孕晚期炎症标志物水平的差异。

研究方法

这项巢式病例对照研究纳入了来自于瑞典BASIC（Biology Affection Stress Imaging & Cognitionx）队列的293名孕妇。所有参与者在孕17周，孕32周和产后6周均填写了包含爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）的调查问卷，该问卷在瑞典的灵敏度为72%，特异性为88%。为了评估病例组和对照组，受试者在孕38周及产后8周被邀请到实验室进行简明国际精神障碍访谈检查（MINI），并采集静脉血。只有问卷结果为EPDS≥ 14或EPDS < 8的参与者才可能被纳入病例组或对照组。而在两项敏感性分析中，只有（1）在孕期无显著抑郁症状和（2）未报告过任何抑郁症病史的孕妇被纳入分析。

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主要研究与敏感性分析中的病例组与对照组人数

Olink PEA技术被用于血液样本中92种炎症蛋白的检测。在排除了低于LOD浓度等的样本后，74种蛋白质被用于统计分析。为了捕捉到免疫系统激活的整体水平，研究者将所有可用的炎症标志物结合并构建了「炎症汇总变量」。在该变量中，74种蛋白的标准表达将被转化为Z-score，其中单个炎症因子的基本值在+3与-3之间，平均值则表示该个体整体炎症水平的相对高低。

研究者采用聚类分析对74种炎症蛋白进行分组和评估，并对可能的混杂因素（如分娩时的年龄、BMI、教育程度、婴儿性别、既往抑郁症史、抗抑郁药使用史，炎症和自身免疫疾病史，采血时是否空腹等），结果变量和炎症汇总变量进行了不同方法的双变量分析。最后采用公开的表观遗传数据进行了CpG位点分析，以确认产前CpG位点的甲基化与产后抑郁的关系。
研究结果

74种炎症蛋白被分成了4簇，使用Mann Whitney U检验发现，40种炎症标志物在对照组中具有更高水平，而调整后的Logistic回归表明仍有8种炎症标志物（STAM-BP、Axin1、ADA、ST1A1、SIRT2、CASP8、IL-10和MCP2）水平更高。使用Mann Whitney U检验并控制多重测试后，5种炎症标志物水平（STAM-BP、Axin-1、ADA、ST1A1和IL-10）有显著差异，其中Bonferroni校正逻辑回归表明对照组的STAM-BP，Axin-1和ADA有更高水平；而LASSO逻辑回归表明对照组的STAM-BP水平更高。


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炎症蛋白分簇分析
STAM-BP（信号传导接头分子结合蛋白，别名AMSH）被认为在泛素化蛋白的分类和运输中起作用，其突变被发现与髓母细胞瘤，三阴性乳腺癌等疾病有关。STAM-BP的损伤也被发现与神经退行性变化有关，其在大脑稳态中起到重要作用。然而STAM-BP在情绪障碍中的作用和作为生物标志物的潜力仍有待探索。

多变量分析表明，妊娠后期血液中STAM-BP的浓度水平每增加1个单位，产后抑郁的几率将下降39%。LASSO/LARS多变量logistic回归将炎症汇总变量列为预测产后抑郁症状的第二最佳变量（仅次于早期抑郁症状）。

在排除了怀孕期间有抑郁倾向女性后的敏感性分析中，炎症汇总变量的预测排名从第二位下跌至第七位。这可能是数据集效能的问题，但可能作为支持产后抑郁和孕期抑郁炎症关系不同的病理生理学理论。基于该研究框架并与其他标志物结合，并针对新发产后抑郁症进行大样本研究将有望获得更多结果。

表观遗传分析表明，两个CpG位点（cg23102386; cg15812873）在产后抑郁者血液中具有显著的去甲基化，其与STAMP-BP和ST1A1有关。

写在最后

对较大的样本量进行多重炎症标志物研究，并尝试通过敏感性分析区分孕期存在的抑郁症和产后发展的抑郁症，研究首次引入了「汇总炎症变量」的概念，以尝试综合描述免疫系统的激活水平：在对照组中显著升高的40种炎症标志物中，多种蛋白质在早期研究中被认为与抑郁症有关；值得注意的是STAMP-BP、Axin1、ADA、ST1A1、SIRT2和CASP8在分类中位于同一簇，表明其存在一定程度的协变性；将STAM-BP或汇总炎症变量与可能在未来发现的其它生物标志物结合，将有望在妊娠后期预测产后抑郁，并通过在生产前进一步激活免疫反应预防产后抑郁症发生。
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参考文献：
1. Inflammatory markers in late pregnancy in association withpostpartum depression—A nested case-control study. Psychoneuroendocrinology 79 (2017) 146–159.


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