港科大团队发现，TREM2 H157Y危险程度与APOE4相当

在最近的Alzheimer’s & Dementia杂志上，香港科技大学的研究团队发表了最新研究成果，他们基于此前团队在香港华人队列中鉴定出的TREM2 H157Y携带者，整合临床病例、神经影像学和血液蛋白质组数据，探讨了该变异对AD的影响。

携带TREM2 H157Y的AD患者表现出更严重的AD病理、更显著的神经退行性病变以及更快速的临床进展。即使是认知正常的个体，携带该变异，血液蛋白质组也显示出与神经退行性病变和炎症相关的变化。此外，无论是否患AD，TREM2 H157Y都与免疫和血管相关过程的改变有关。

研究人员首先对遗传变异队列进行了临床病例研究，这个队列由6个家族组成，每个家族都包含携带TREM2 H157Y单个拷贝的个体及其家庭成员。

另外，他们通过3个队列建立了多组学数据集，队列1收集了神经影像学和血浆AD生物标志物，队列2收集了神经退行性疾病相关蛋白质，队列3收集了广泛的与疾病和生物过程相关的蛋白质。以上所有参与者均为香港华人。

在临床病例分析中，TREM2 H157Y与AD风险显著升高相关，携带者的AD风险是非携带者的9.13倍。该变异的等位基因频率在整个香港华人群体中为0.220%，在AD患者中为0.455%。值得注意的是，携带一个TREM2 H157Y等位基因所带来的AD风险，与携带一个APOE ε4等位基因所带来的风险相当。

研究人员观察到，携带该变异的个体在被诊断为轻度认知障碍（MCI）或AD的年龄并没有早于非携带者，但是他们的疾病进展更快。

他们发现，携带一个TREM2 H157Y变异和一个APOE ε4等位基因的患者从MCI阶段进展到中度AD的速度更快。相比之下，携带一个H157Y变异和APOE ε3纯合子患者，其病程进展速度与典型AD相似。

在疾病内表型方面，携带TREM2 H157Y的AD患者认知受损更严重，蒙特利尔认知评分显著更低；脑容量减少更明显，主要体现在脑灰质总量和皮质体积方面。此外，携带TREM2 H157Y的AD患者病理更严重，神经退行更显著，pTau217和神经丝轻链蛋白（NfL）水平均显著升高。

(A) 火山图显示，在队列 2（Study Cohort_2）的阿尔茨海默病（AD）患者中，NULISAseq 中枢神经系统（CNS）疾病检测面板中的血液蛋白与 TREM2 H157Y 变异体的关联性。蓝色和红色圆点分别表示显著下调（p < 0.05）和显著上调（p < 0.05）的血液蛋白。(B–E) 队列 2 中认知正常（CN）或确诊 AD 的受试者中，TREM2 H157Y 变异体携带者与非携带者的血浆水平：(B) 神经丝轻链（NfL）、(C) 神经丝重链（NfH）、(D) 磷酸化 tau 蛋白 231 位点（pTau231）、(E) 磷酸化 tau 蛋白 217 位点（pTau217）。数据以箱线图呈现，须延伸至最小值和最大值。采用线性回归进行统计分析。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。(F) 火山图显示，在队列 2 的认知正常（CN）个体中，NULISAseq 中枢神经系统疾病检测面板中的血液蛋白与 TREM2 H157Y 变异体的关联性。蓝色和红色圆点分别表示显著下调（p < 0.05）和显著上调（p < 0.05）的血液蛋白。