空间多组学揭示小细胞肺癌肿瘤异质性和与临床预后相关的免疫生态位

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文章题目：Integrative spatial analysis reveals tumor heterogeneity and immune colony niche related to clinical outcomes in small cell lung cancer

中文题目：整合空间分析揭示小细胞肺癌肿瘤异质性和与临床预后相关的免疫生态位

发表时间：2025.2

期刊名称：Cancer Cell

研究样本：165名SCLC患者的肿瘤样本和正常组织样本

实验平台：CosMx SMI、CODEX、WES、RNA-seq、IHC

DOI：10.1016/j.ccell.2025.01.012

研究内容

SCLC的单细胞表型空间图谱

研究样本与技术：

165名SCLC患者的肿瘤样本和正常组织样本。通过IHC免疫组化(n=144), CODEX (n=129), bulk RNA-seq (n=109), WES (n=87), 和CosMx^TM SMI (n=50)检测生成多组学空间数据集。

空间分析：

肿瘤和免疫细胞细胞表型分析、细胞邻域（CN）分析、开发ColonyMap算法，用于检测空间聚集的细胞群落（colony），分析细胞群落间的相互作用（CCI）。

免疫治疗队列：

在独立的23名接受抗PD-L1免疫治疗的广泛期SCLC患者队列中，通过多色免疫荧光（mIF）（n=23）和CosMx^TM SMI（n=17）技术验证MT²群落与免疫治疗反应的关系。

Fig.1 FU-SCLC队列的多组学工作流程

空间多组学技术揭示了SCLC的肿瘤异质性

数据显示，ASCL1+肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的50%以上，超过10%的肿瘤细胞（916,348个细胞）被鉴定为多阳性肿瘤细胞（MPTCs），并通过SMI等技术在连续切片上验证此发现。

MPTCs中，ASCL1和NEUROD1的共表达最为常见，其次是ASCL1+YAP1+和NEUROD1+YAP1+细胞，少数细胞表现出ASCL1+NEUROD1+YAP1+的表型。相关性分析显示，ASCL1+肿瘤细胞的比例与NEUROD1+/YAP1+肿瘤细胞的比例呈显著负相关。

Fig.2 空间多组学揭示了SCLC的肿瘤异质性

细胞邻域（CNs）与预后相关

进一步通过细胞间的相互作用分析，发现SCLC-N和SCLC-Y亚型表现出CD8+ T细胞、CD4+辅助T细胞（TH细胞）和双阴性T细胞（dnT细胞）之间的相互作用，这些T细胞间的相互作用与患者的生存期相关。

作者采用算法建立了20个CN簇，包括泛免疫（CN1）、巨噬细胞富集（CN12）、血管（CN5）等。当限制在SCLC-A主要亚型中时，CN7（YAP1+ TC富集）、CN9（MPTC富集）和CN10（NEUROD1+ TC富集）与预后不良显著相关，而CN17（ASCL1+ TC富集）与改善生存相关。

在四个MPTCs富集的邻域中，CN9是唯一与预后相关的结构，与很少表达vimentin（EMT marker）的CN3相比，CN9中vimentin+ TCs的比例显著增加，CN9中TC的增殖分数也相对高于CN3。这些发现表明，在去分化过程中，TCs具有高增殖和转移潜力，解释了其与不良预后的关系。

Fig.3 CNs标记了空间表型转换和生存结果

CCI分析识别出有利于生存的MT2生态位

从细胞群体角度对空间相互作用进行探究，发现了一个包含巨噬细胞、自然杀伤T细胞（NKT）、CD8+ T细胞组成的生态位称为MT2，其与预后显著相关，MT2生态位倾向于聚集在肿瘤群落的边界处，并与N0期患者生存期显著相关。MT2生态位丰富的患者的总生存期（OS）从40个月到120个月不等，而MT2生态位缺乏的患者的总生存期较短，从6个月到9个月不等。

使用CosMx SMI技术将巨噬细胞分为不同亚群，并发现MT2生态位中的巨噬细胞表现出低脂质合成、低缺氧和高抗原呈递能力（APC），并显著富集与T细胞激活和细胞毒性能力相关的信号通路。

作者首次发现了一个由M1型巨噬细胞、CD8+ T细胞和NKT细胞组成的稳定抗肿瘤生态位，能够很好地预测SCLC中的ICB反应，可能为基于TIME的SCLC免疫治疗铺平道路。