哈佛医学院：借助NULISA揭示聚集素CLU可缓解与阿尔茨海默病相关的病理过程

研究背景

阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其特征是大脑中淀粉样β（Aβ）斑块和神经纤维缠结（tau）的积累。尽管已知CLU基因与AD的发病机制有关，但其具体作用尚不清楚。CLU蛋白在AD患者的大脑和脑脊液中水平升高，但其在病理过程中的角色存在争议，可能具有神经保护作用、致病作用，或仅仅是疾病过程的副产物。

本研究旨在通过多组学分析、功能验证以及人类和小鼠模型，揭示CLU在AD中的具体分子机制，特别是其在调节星形胶质细胞反应性、小胶质细胞依赖的突触密度变化中的作用。

研究方法

1. 人类脑组织分析：研究人员分析了来自数百名参与者的死后脑组织样本，通过蛋白质组学分析发现，AD患者脑组织中CLU表达水平升高，但携带CLU风险等位基因的个体在星形胶质细胞中CLU蛋白水平降低。

2. 诱导多能干细胞（iPSC）模型：利用CRISPR-Cas9技术，研究人员生成了CLU基因野生型（WT）、杂合型（HET）和敲除型（KO）的iPSC，并将其分化为星形胶质细胞（iAs）。通过蛋白质组学和转录组学分析，发现CLU缺失的星形胶质细胞表现出更高的炎症反应，包括NF-κB信号通路的激活和补体C3的分泌增加。

3. 小胶质细胞和神经元共培养：通过星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞的共培养模型，研究人员发现CLU缺失的星形胶质细胞能够通过小胶质细胞介导的机制，导致神经元中tau蛋白磷酸化水平升高和突触数量减少。

4. 小鼠模型：研究人员利用CRISPR技术构建了携带人类CLU风险等位基因的小鼠模型，发现这些小鼠表现出CLU蛋白水平降低和炎症相关基因表达增加。

5. 纵向血浆分析：通过NULISA技术分析了携带不同CLU基因型个体的血浆样本，发现保护性等位基因携带者血浆中CLU水平随年龄增长而升高，而风险等位基因携带者则表现出炎症标志物的升高。

   

NULISA技术在纵向血浆分析中的具体应用

来自Alamar的NULISA技术（NUcleic acid Linked Immuno-Sandwich Assay）被用于分析纵向血浆样本中的蛋白质水平。具体来说，研究采用了NULISAseq™ 120-plex 中枢神经系统Panel，通过这种兼具超灵敏和超多重检测能力的创新技术，研究人员能够在低至25uL样本中定量检测并追踪不同基因型个体在随访期间的蛋白质水平变化，特别是与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）相关的蛋白质，如CRP（C反应蛋白）、CST3（胱抑素C）和IL-6（白细胞介素-6）。这些数据对于理解CLU基因型与炎症标志物之间的关系至关重要，揭示了CLU保护性等位基因与风险等位基因在血浆蛋白水平上的差异。

该研究的通讯作者Tracy Young-Pearse博士表示：“增加聚集素有潜力以不同于抗淀粉样疗法的方式防止认知衰退，从而促进大脑韧性。”她补充道：“考虑到我们在研究中揭示的机制，聚集素可能对其他衰老相关的大脑疾病也有益。”

参考文献及信息来源

[1]. Lish et al., CLU alleviates Alzheimer’s disease-relevant processes by modulating astrocyte reactivity and microglia-dependent synaptic density, Neuron. 2025

[2].研究发现'CLU'蛋白增加可提升大脑韧性并提供阿尔茨海默病保护https://www.sohu.com/a/891734183_122396381