Nature 重磅｜MGH 团队采用类器官模型与血浆蛋白质组学发现克服免疫逃逸新靶点TBK1

研究背景

免疫检验点阻断剂（Immune checkpoint blockade, ICB）是增强免疫系统对各种癌症反应的重要药物，但一些患者的癌细胞会在治疗过程中产生耐药性。如何破解这一耐药性，对于使肿瘤免疫治疗惠及更多病患具有重要意义。

为了寻找破解ICB 耐药性的有效方法，哈佛医学院麻省总医院的科学家团队采用新一代血浆蛋白组学 Olink Explore 平台，在最新研究论文中重点报告了 TNFα 和IFNγ 数据，同时结合患者来源的类器官肿瘤模型，发现了可克服免疫逃逸的基因，其可作为未来增强免疫疗法的新型靶点。

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新文速递

哈佛医学院麻省总医院 癌症研究中心的研究员Russell W. Jenkins 博士和Robert T. Manguso 博士等人近期研究发现了一种在癌细胞中开启的免疫逃逸基因“TANK 结合激酶 1 (TBK1) 基因”，他们发现沉默TBK1 基因增强了细胞对免疫疗法的敏感性。该研究结果发表于《自然》杂志。

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研究简介
尽管 PD-1 阻断剂在黑色素瘤和其他癌症中取得了成功，但仍缺乏克服癌症免疫疗法耐药性的有效治疗策略 。该研究的科学家在混合遗传筛选中识别了TANK 结合激酶 1 (TBK1) 基因作为潜在的免疫逃逸基因。在多个实验模型系统中使用一套遗传和药理学工具，他们确认了 TBK1 作为免疫逃逸基因的作用。靶向 TBK1 通过降低效应细胞因子 (TNFα/IFNγ) 的细胞毒性阈值来增强对 PD-1 阻断的反应。 TBK1 抑制联合 PD-1 阻断也被证明了在患者来源的肿瘤模型中的有效性，且在患者来源的器官型肿瘤球体 (PDOTS) 和患者来源的类器官 (PDO) 中具有一致的发现。缺乏 TBK1 的肿瘤细胞以 JAK/STAT 依赖的方式响应 TNFα/IFNγ ，以启动RIPK 和 caspase 依赖的细胞死亡程序。他们的研究结果表明，靶向 TBK1 是克服癌症免疫疗法耐药性的一种新颖而有效的策略。

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抑制TBK1增强PDOTS对于PD-1抑制剂的敏感性

在小鼠癌症模型中，阻断 TBK1 蛋白活性的抑制剂克服了肿瘤对免疫疗法的耐药性，而不会导致体重减轻或其他全身毒性迹象。这种策略也适用于新的基于患者的肿瘤模型，包括所谓的患者来源的器官型肿瘤球体（patient-derived organotypic tumor spheroids, or PDOTS）。从机制上讲，该团队发现阻断 TBK1 通过使肿瘤细胞对免疫分子（TTNFα & IFNγ等）的作用更加敏感，来增强对免疫疗法的反应。
Robert T. Manguso
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“TBK1 丢失会增强免疫疗法是违反直觉的，因为这种蛋白质通常被认为会促进炎症—依次类推，关闭它理论上应该会使肿瘤对治疗的敏感性降低，而不是更高。然而，我们发现关闭 TBK1 会重新编程肿瘤细胞对细胞因子/免疫信号的反应，导致它们死亡。在这种情况下，后一种效应被证明是至关重要的。”

Russell W. Jenkins
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“我们的结果表明，靶向 TBK1 是克服癌症免疫疗法耐药性的一种新颖而有效的策略；我们的工作还提供了一个框架，可以使用遗传和药理学工具的组合来评估跨多个模型系统的其他潜在免疫逃避目标。”

Olink在研究中的应用

细胞因子检测和单细胞测序等多种方法被用于小鼠，类器官模型等样本；而在对真实世界患者样本的研究中，作者采用了Olink   Explore 1536 panel 研究对 PD-1 治疗有反应或耐药的转移性黑色素瘤患者的血浆蛋白质组学。

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病人分组情况

  • 治疗前/基线 (n = 179; 93 responders, 86 non-responders)

  • 治疗6周后 (n = 173; 93 responders, 80 non-responders)

  • 治疗6个月后 (n = 151; 88 responders, 63 non-responders)

结果表明：在开始治疗后 6 周，应答者和非应答者的 TNFα 和 IFNγ 从基线水平升高；在治疗后 6 个月时，它们在非应答者中仍然升高，但在应答者中下降到临近基线水平。这些真实世界数据印证了TNFα 和 IFNγ 在应答或非应答表型中的作用。

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