【中国声音】港科大率先借助NULISA技术研究TREM2遗传变体对神经退行性病变及炎症相关蛋白的影响

2025年10月2日

香港科技大学报导，来自该校的最新研究显示，一种名为TREM2 H157Y的遗传变异会显著增加中国人群罹患阿尔茨海默症的风险。研究发现，TREM2 H157Y遗传变异所带来的致病风险，与目前已知最强的阿尔茨海默症遗传风险因子APOE-ε4相近，能使病情迅速恶化和带来更严重的神经退行性病变。 这项研究是该领域首个针对中国人群多发的阿尔茨海默症遗传风险因子TREM2 H157Y遗传变异所进行深入的家族临床个案研究。研究成果已刊登于国际权威科学期刊Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association，对疾病监测和病人照顾影响深远。

科大校长、晨兴生命科学教授、神经系统疾病全国重点实验室主任兼香港神经退行性疾病中心（HKCeND）主任叶玉如教授（前排中）及其研究团队，成员包括：本研究论文共同第一作者徐淑雯女士（前排左二）及区淑惠医生（前排右二）; 科大生命科学部研究教授傅洁瑜教授（前排左一）; HKCeND首席医疗官莫健英医生（前排右一）; HKCeND首席科学家叶翠芬博士（后排左三）; 科大生命科学部研究助理教授王晓怡教授（后排右三）; 以及科大生命科学部博士后研究员江源冰博士（后排左一）[1]。

据悉，该研究也是大中华区及亚太地区首个采用NULISA（NUcleic acid Linked Immuno-Sandwich Assay）技术对阿尔茨海默病临床样本进行超灵敏系统性检测，并经同行评议正式发表的前沿工作。

研究简介

在这项题为“The TREM2 H157Y variant is associated with more severe neurodegeneration in Alzheimer’s disease and altered immune-related processes” 的研究中[2]，研究团队采用Alamar的NULISAseq中枢神经系统疾病检测panel（NULISAseq CNS disease panel），分析了TREM2 H157Y 遗传变体携带者（包括阿尔茨海默病患者和认知正常个体）的神经退行性病变和炎症相关的127种血液蛋白的变化特征。研究团队发现，无论是否带有淀粉样蛋白病理（阿尔茨海默病的病理），携带TREM2 H157Y遗传变体的个体与相对应的不携带者相比，都表现出更严重的神经退行性病变和炎症反应相关的改变，为探究该变体的病理影响提供了关键数据。

研究所使用的NULISA中枢神经系统疾病检测panel具备飞克级灵敏度与全景式靶标覆盖（详见文末附表），代表了当前全球中枢神经生物标志物检测的技术前沿。

研究背景与核心意义

TREM2（髓系细胞触发受体2）是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，简称AD）的一个关键风险基因。在中枢神经系统中，它主要表达于小胶质细胞表面。TREM2是一个跨膜受体，其已知配体包括脂蛋白和磷脂、DNA、细胞碎片以及病理性淀粉样蛋白。TREM2在促进小胶质细胞的趋化性和在淀粉样蛋白斑块周围形成屏障方面起着关键作用，从而减少淀粉样蛋白对神经元的毒性损伤，发挥抗AD病理的保护作用。目前已发现R47H、R62H、D87N、H157Y等多个TREM2遗传变体与AD风险升高相关。然而，这些遗传变体对AD发病年龄和临床症状的影响结论不一，且针对认知正常（cognitively normal，简称CN）人群及AD病理外生物学过程的研究仍然十分有限。

TREM2 H157Y 遗传变体具有独特性：其一，在已知的AD相关TREM2遗传变体中，仅它位于外显子3的蛋白切割位点。该变体促进TREM2蛋白的切割，影响表面TREM2及可溶性TREM2（sTREM2）水平；其二，该变体主要在中国人群中与AD风险相关，而广泛研究的R47H变体在欧洲人群中影响显著，在中国人群中却未被检测到。研究团队此前在中国香港华人中发现，H157Y遗传变体影响AD患者血浆淀粉样蛋白（Aβ）42/40比值及免疫相关蛋白水平。因此，针对该变体开展深入研究，对阐明中国人群AD发病机制具有重要价值。

研究方法与队列设计

（一）核心研究队列

该研究设置了三个针对性队列，分别进行临床评估及影像与蛋白质组学分析，均基于中国香港华人人群，具体如下：

1. 遗传变异（GV）队列：该队列包含6个无血缘关系的家庭，共22人，包括15名H157Y遗传变体携带者（基因型GA）和7名非携带者（基因型GG），用于临床病例研究。内文详细阐述了其中5个典型案例（2例AD、2例轻度认知障碍（MCI）、1例认知正常（CN）但带有AD病理）。

2. 研究队列1：纳入GV队列的所有个体及与年龄、性别和APOE基因型匹配的非遗传变体携带者作为对照（各诊断组，包括CN、MCI及AD的非遗传变体携带者，n=15）。通过神经影像（MRI）和血浆生物标志物（如pTau217和NfL），探究H157Y遗传变体对AD相关内表型（包括认知功能、脑萎缩和病理指标）的影响。

3. 研究队列2：新增样本库中的H157Y遗传变体携带者，采用NULISA中枢神经系统检测panel（NULISAseq CNS disease panel）检测127种与神经退行性疾病相关蛋白，研究H157Y遗传变体对神经退行性病变及炎症相关蛋白的影响。所有个体的临床诊断均经过淀粉样蛋白病理标志物的确认。

4. 研究队列3：因可获取数据的H157Y遗传变体携带者均为女性，故仅纳入女性个体。采用邻位延伸分析技术（PEA）多panel联合检测1160种疾病相关蛋白，分析H157Y遗传变体对免疫、血管等广泛生理进程的影响，而临床诊断同样经淀粉样蛋白病理的确认。

（二）关键检测与分析手段

1. 临床评估与生物标志物检测：所有参与者接受香港版蒙特利尔认知评估（HK-MoCA，教育程度≤6年者加1分）。而且，采集血浆样本，检测pTau217（反映AD病理）和NfL（反映神经退行性病变）的水平，再通过Aβ-PET或血浆标志物来确定淀粉样病理状态。

2. 神经成像与蛋白质组学分析：利用磁共振成像（MRI）测定脑容量，并通过双向多元协方差分析（MANCOVA）分析遗传变体与疾病阶段的交互作用。对血液蛋白数据，采用线性回归分析差异表达蛋白（DEPs），校正年龄、性别等混杂因素。结合基因本体论（GO）、蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）及细胞类型特异性富集分析（CSEA），解析生物学过程的变化。

3. 统计方法：使用R软件进行优势比（OR）计算、线性回归等分析，GraphPad Prism用于生成可视化图表。

核心研究结果

（一）H157Y遗传变体显著增加AD风险

在中国香港华人人群中，H157Y遗传变体与AD风险显著相关（OR=9.13，95%CI=1.06 - 78.4，p=0.044）。该变体的等位基因频率在整体人群中为0.220%，在AD患者中升至0.455%，与此前针对中国人群的研究结论一致。携带单个H157Y遗传变体的AD风险，与携带单个APOEε4遗传变体（AD最主要的遗传风险基因）的风险相当，凸显了H157Y遗传变体的风险效应。

（二）H157Y遗传变体携带者只在APOEε4基因型背景下比非携带者的AD进展更快

H157Y遗传变体携带者的MCI或AD诊断年龄（MCI：66 - 87岁、AD：67 - 83岁）与非携带者相比，没有明显差异。然而，携带H157Y遗传变体并具有APOEε4基因型的AD患者（如（F1）G1_1、（F4）G1_1）的病情进展比同一APOE基因型下的非携带者更快，从出现认知功能减退到发展为重度AD仅需4 - 5年。而APOEε3纯合子基因型的H157Y遗传变体携带者（如（F3）G1_1、（F1）G1_5）则与同一APOE基因型下的非携带者的疾病进展速度相似，他们仅发展至MCI，这显示H157Y遗传变体与APOEε4基因型之间在AD进展上可能存在协同作用。

（三）AD患者携带H157Y遗传变体，其AD病理与神经退行性病变更严重

1. 认知与脑萎缩：在AD患者中，H157Y遗传变体携带者的MoCA评分显著低于非携带者（t=3.23，p=0.005）。MRI分析结果显示，H157Y遗传变体与疾病阶段对总灰质体积（F[1,30]=12.2，p=0.001）、皮质体积（F[1,30]=11.8，p=0.002）的影响存在交互作用。携带H157Y遗传变体的AD患者的总灰质、皮质及皮质下灰质体积均显著小于非携带者（校正后p<0.05），而在MCI患者中并无此差异，这显示该遗传变体对脑容量的影响在疾病后期更为显著。

2. AD生物标志物异常：携带H157Y遗传变体的AD患者血浆中pTau217（t=2.16，p=0.046）和NfL（t=6.06，p<0.001）水平显著高于非携带者。携带H157Y变体的MCI患者的NfL水平也有升高趋势（t=1.97，p=0.066）。进一步分析显示，H157Y遗传变体的携带者随年龄增长的NfL升高速率（1.70±0.588）显著高于非遗传变体携带者（0.863±0.122，p=0.001），这表明其神经退行速度更快。

（四）H157Y遗传变体与神经退行性病变及炎症相关

通过NULISAseq CNS panel检测发现，在AD患者中，携带H157Y遗传变体的个体相较非携带者有8种血浆蛋白显著上调（p<0.05）。经假发现率（FDR）校正后，CHI3L1（炎症相关）、SMOC1、NfL和NfH（神经退行性病变相关）仍显著上调。在CN个体中，H157Y遗传变体的携带者相较非携带者也表现出9种血浆蛋白异常（8种上调和1种下调），这些蛋白同样与神经退行性病变（如NfH、SNAP25、CALB2）及炎症（如CHIT1）相关，显示H157Y遗传变体对神经退行性病变的影响并不依赖于淀粉样病理状态。此外，H157Y遗传变体的携带者在与额颞叶痴呆、帕金森病相关的蛋白（如突触核蛋白、PARK7）水平上与非携带者相约，显示该遗传变体与其他神经退行性疾病的病理无明显关系。

意想不到的是，携带H157Y遗传变体的CN个体的血浆BACE1水平低于非携带者。血浆BACE1参与Aβ的生成，而AD患者的BACE1水平通常升高。这表明H157Y变体增加AD风险的机制可能不依赖于Aβ的生成。此外，未发现H157Y变体与血浆sTREM2水平相关，这与细胞模型和小鼠研究中“H157Y遗传变体与sTREM2水平升高”的结论不符。这可能是因为人类内源性调节机制与模型系统之间存在差异。

（五）H157Y遗传变体与免疫及血管相关生理进程的异常相关

1. AD患者：通过PEA多panel联合检测，发现150种蛋白与H157Y遗传变体相关，其中73种蛋白水平下调，77种蛋白水平上调。经过FDR校正后，20种蛋白的水平显著异常，其中，LRP1蛋白（参与Aβ清除）的水平下调最显著，而GBP2（与免疫相关）和KDR（与血管生成相关）等蛋白水平则上调。GO分析显示，H157Y遗传变体影响细胞迁移、免疫应答及血管发育；PPI分析发现，与淋巴细胞活化相关蛋白（如LAT、SRC）水平上调，而细胞外基质结合蛋白（如TNXB）水平下调；CSEA显示，DEPs在树突状细胞和T细胞等免疫细胞中富集。

2. CN个体：研究发现，96种蛋白与H157Y遗传变体相关，其中33种蛋白水平下调，63种蛋白水平上调。经过FDR校正后，GGA1（参与Aβ生成）和USO1等蛋白的水平显著异常。GO分析显示，细胞因子信号和血管发育存在异常；PPI分析显示，与T细胞活化相关蛋白（如DPP4）和NK细胞毒性相关蛋白（如CD244）水平上调；CSEA分析显示，DEPs在巨噬细胞（外周主要表达TREM2的细胞）中富集。此外，在携带H157Y遗传变体的CN个体中，表达异常的蛋白与MCI及AD患者的蛋白异常趋势呈正相关（r=0.328，p<0.05），而且C1QA、RP2、SIGLEC10等与免疫过程相关的蛋白在所有组中均显示异常，提示这些免疫相关变化可能是TREM2 H157Y遗传变体导致AD风险升高的潜在机制。

核心结论与临床意义

1. H157Y遗传变体与APOEε4的协同作用：H157Y遗传变体仅在APOEε4阳性人群中加速AD的进展，这可能是因为APOE是TREM2的内源性配体，二者共同调节小胶质细胞对淀粉样蛋白的反应。该发现为不同APOE及TREM2基因型患者的精准干预提供依据，尤其是APOEε4阳性的TREM2 H157Y遗传变体携带者需进行早期监测与干预。

2. H157Y遗传变体与神经退行性病变相关：无论是携带H157Y遗传变体的CN个体（淀粉样蛋白阴性）还是AD患者（淀粉样蛋白阳性），相较于非携带者，他们的神经退行性病变相关的血液蛋白生物标志物水平都更高。这提示TREM2在神经保护中具有独立于Aβ的作用，为AD机制研究提供了新的视角。

3. H157Y遗传变体与外周免疫及血管相关生物进程异常相关，提示该遗传变体在AD病理的潜在机制：该变体导致巨噬细胞、T细胞等外周免疫细胞功能异常，以及血管生成相关蛋白失调。而且，在CN阶段已出现这些变化，表明外周免疫和血管异常可能是AD的早期事件。因此，血液蛋白质组学分析可作为探究遗传变体影响的有效手段。

参考文献和信息来源

[1]. 科大科学家揭示中国人群遗传风险因子对阿尔茨海默症的关键影响，2025年10月2日，https://hkust.edu.hk/zh-hans/news/hkust-scientists-reveal-critical-impacts-chinese-genetic-risk-factor-alzheimers-disease#

[2]. Tsui JSM, et al. The TREM2 H157Y variant is associated with more severe neurodegeneration in Alzheimer’s disease and altered immune-related processes. Alzheimer’s Dement. 2025;21:e70586. https://doi.org/10.1002/alz.70586