医学研究专题|精神分裂症患者肠道菌群导致小鼠精神分裂症样异常行为

西安交大一附院马现仓教授团队在国际精神疾病领域顶级期刊《Molecular Psychiatry》在线发表精神分裂症肠脑机制的最新研究成果。精神分裂症是一种最为严重的精神疾病，普通人群患病率约1%，复发率和致残率高，不仅严重损害患者健康，也给整个社会带来巨大医疗和经济负担，但到病因和发病机制仍不清楚。肠道微生物与精神疾病的关系近年来受到国内外学者关注。


研究设计


1、研究对象：雄性C57BL/6J小鼠，给抗生素处理的小鼠移植健康人（HC）或精神分裂症（SCZ）患者的粪菌。
2、行为测试：一种是开放野外测验（OFT），相互社交互动测验（RSIT），三箱社交测验（TCST）；另一种是迷宫测试。
3、高通量测序：小鼠粪便16S rRNA多样性测序和鸟枪法宏基因组测序。

研究结果


研究首次发现移植未经药物治疗的精神分裂症患者肠道微生物后，SCZ小鼠有精神运动亢进和认知损伤等SCZ样症状，并出现空间学习和记忆损害。


来自SCZ患者的肠道菌群会诱发小鼠的运动过度行为并损害学习和记忆能力。小鼠处理和行为测试的示意图。给予小鼠抗生素混合物以消除肠道微生物群，并通过管饲法将其与精神分裂症患者（SCZ小鼠）或健康对照（HC小鼠）的粪便微生物群重新定殖。


与移植健康人群粪便微生物的小鼠相比，接SCZ小鼠的色氨酸（Trp）水平降低，外周组织和脑组织中色氨酸降解产物犬尿氨酸-犬尿喹啉酸(kynurenine–kynurenic acid) 通路激活，小鼠前额叶皮质神经递质多巴胺和海马中5-HT水平上调。

体外实验证实，患者粪菌含有可调节犬尿氨酸代谢过程的活性物质。这些发现揭示了多种参与精神分裂症发生的肠道菌种和犬尿氨酸-犬尿喹啉酸通路，为后续转化研究和临床干预提供了诸多靶点。



移植了SCZ粪便微生物群的受体小鼠的外周色氨酸代谢受到干扰。a. 沿5-羟基色胺（5-HT）和犬尿氨酸（Kyn）途径的色氨酸分解代谢（Trp）。b, c, d从健康HC对照组或患有SCZ的患者的粪便菌群定居的小鼠中的血清Trp，Kyn和犬尿酸（Kyna）水平。


16SrRNA菌群和宏基因组测序技术分析模型小鼠肠道菌群后，鉴定出55种与异常行为相关的菌属。两组受体小鼠的肠道菌群和结构存在特征性改变，并富集在78种不同功能模块，其中包括色氨酸生物合成功能。此外，两组小鼠间差异富集的mOTUs大多数与色氨酸或其代谢物，或大脑和血清中的神经递质有显著的相关性，说明了肠道细菌对色氨酸代谢和大脑中的神经化学物质具有调节作用。



SCZ患者粪便菌群定殖的小鼠肠道微生物组和功能改变。a.在行为测试结束时，从SCZ小鼠（紫色圆圈）和HC小鼠（绿色圆圈）收集的粪便中微生物组的分开。 b.人类供体和人类微生物群受体小鼠粪便中细菌种类数目的维恩图。 SCZ和HC小鼠之间具有不同丰度的细菌物种以紫色突出显示。c.粪便细菌在物种水平上在SCZ和HC小鼠中差异富集，紫色和蓝色分别代表SCZ和HC富集的mOTU。d. KEGG模块在SCZ和HC小鼠的粪便样品之间差异富集。




SCZ小鼠中富集或降低的mOTU与脑中色氨酸及其代谢产物和神经递质的关联。计算了Spearman的相关系数。仅显示具有相关系数的显着关联（P<0.05）。紫色和蓝色的mOTU分别表示SCZ和HC富集的mOTU。同香草酸（HVA），多巴胺（DA），羟基苯乙酸（DOPAC），4-氨基丁酸（GABA），谷氨酸（Glu），5-羟基-3-吲哚乙酸（5-HIAA），5-HT（ 5-羟基色胺），色氨酸（色氨酸），3-HK（3-羟基犬尿氨酸），Kyn（犬尿氨酸），Kyna（犬尿酸）。



总结


该研究首次在小鼠模型上揭示精神分裂症患者肠道微生物可调节小鼠色氨酸-犬尿氨酸代谢通路，并诱导小鼠出现精神分裂症相关行为。用粪菌移植等方法表明肠道菌群异常可促进精神分裂症，一定程度上与菌群引起的色氨酸代谢异常（色氨酸-犬尿氨酸-犬尿喹啉酸通路上调）有关。

研究成果进一步验证了精神分裂症微生物-肠-脑轴假说，也为未来筛选新的药物靶点及利用调节肠道微生态来改善精神分裂症谱系疾病症状提供了新的思路。


参考文献


Transplantation of microbiota from drug-free patients with schizophrenia causes schizophrenia-like abnormal behaviors and dysregulated kynurenine metabolism in mice. Molecular Psychiatry, 2019.


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