JAMA Cardiol-中国CKB队列揭示90多种血浆蛋白标志物与肥胖及心脏代谢风险的相关性

众所周知，肥胖是心脏代谢疾病的主要危险因素之一，但二者之间的关联机制尚不明确。科研界曾提出包括炎症、脂肪因子信号传导、血管生成和胰岛素抵抗等在内的多种可能机制。例如，对于冠心病（CHD），白细胞介素6（IL6）相关的炎症信号通路被认为在动脉粥样硬化中起着重要作用。而多项孟德尔随机研究报告了体重指数（BMI）与白介素，趋化因子和生长因子等炎症因子呈正相关。此外几项随机试验证实，通过饮食和运动干预减肥可降低白介素（IL6，IL18和IL1）及的水平。然而，肥胖与其他更多的蛋白质生物标志物间的相关性尚未得到充分的表征。了解肥胖对这些生物标志物的影响可能有助于评估肥胖与疾病之间的介体和途径，从而发现新的治疗靶标。

中国慢性病前瞻性研究项目（China Kadoorie Biobank，CKB）的李立明和陈铮鸣教授团队利用Olink技术对中国CKB的一个亚组（包含628名中国人群样本）进行了孟德尔随机化研究，以探索肥胖与90多种炎症及免疫相关血浆蛋白生物标志物的潜在关联，以及这些蛋白质生物标志物与CVD风险的关联性。

近期，该研究结果发表在学术期刊《JAMA Cardiology》（影响因子：12.8）上，题为《Associations of Adiposity, Circulating Protein Biomarkers, and Risk of Major Vascular Diseases》。该研究结果表明，肥胖指标BMI与血浆蛋白生物标志物的遗传关联与观察性关联一致，且与27种血浆蛋白生物标志物呈正相关，与3种蛋白呈负相关。尤其是白介素6，白介素18，单核细胞趋化蛋白-1，单核细胞趋化蛋白-3，TNF相关凋亡诱导配体和肝细胞生长因子。此外，其中多种蛋白标志物还与心血管疾病风险相关，这可能部分解释了肥胖与心血管疾病之间的关系。

CKB是一项前瞻性队列研究，研究对象是2004年6月至2008年7月间从中国10个地理区域（5个城市和5个农村地区）招募的512715名30至79岁的成年人。本项研究中的研究人群是通过简单随机抽样和全基因组基因分型数据从基线队列中选择了700名参与者的亚队列。在亚人群中，有72名参与者未通过质量控制而被排除在外，剩下628名参与者参加了本研究（如图1）。

研究团队跟踪了本研究参与者中10年中发生的心血管疾病事件，并利用Olink免疫肿瘤panel检测了92种炎症及免疫相关血浆蛋白生物标志物，这些蛋白质标记物包括已知或怀疑与促进和抑制肿瘤免疫力，趋化性，血管和组织重塑，细胞凋亡和细胞杀伤以及新陈代谢和自噬有关的蛋白标志物，此外还结合了已公布数据库里的蛋白组荟萃分析结果。基因分型数据是使用定制设计的800K-SNP阵列进行的。

在涉及628名参与者的观察性分析中，研究团队使用线性回归来评估肥胖与蛋白质标记物的关联。在孟德尔随机分析中，研究团队使用个体水平的数据，通过两阶段最小二乘估计器方法计算了BMI与蛋白质组学的遗传估计关联。根据测得的蛋白质水平计算出每3.4个高点BMI（对应于整个CKB队列中的1-SD基线BMI）的遗传估计关联，以便与观察性BMI进行比较。在对蛋白质水平与CVD风险的关联进行前瞻性分析时，使用Cox比例风险模型估算每个1-SD高蛋白标记物的血管疾病风险比（HRs）。

经过矫正后，确定了BMI与90种蛋白质生物标记物中的30种存在显着关联（5％FDR，图2A）。在检查关联的形状时，白介素（IL6，IL12和IL18），趋化因子（趋化因子配体3，单核细胞趋化蛋白-1和单核细胞趋化蛋白-3），肿瘤坏死因子（TNF）和肿瘤坏死因子受体，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导剂（TWEAK），生长因子（集落刺激因子）-1（CSF1），肝细胞生长因子（HGF）和血管内皮生长因子A与BMI的关联近似线性。  

在遗传分析中，观察性分析中的30种与BMI相关的蛋白质生物标记物（在5％FDR时）遗传上也显示出相似的关联（图2B）。

在30种与BMI相关的蛋白质生物标记物中，有10种蛋白质与CKB中发生心血管疾病事件的风险相关（图2C）。在这10种蛋白质中，BMI与蛋白质之间的关联与具有血管事件的蛋白质之间的结果方向一致。换句话说，当BMI与蛋白质水平的改变相关时，相同蛋白质的相应水平的改变与CVD的风险较高相关。

总而言之，本研究经过对平均BMI相对较低的中国人群进行孟德尔随机化研究，结果表明肥胖与一系列炎症和免疫相关的血浆蛋白质生物标志物有关。其中多种血浆生物标记物与BMI的观察性和遗传性关联中存在一致性。此外还表明一些与BMI相关的血浆蛋白生物标记物与发生CVD的风险相关。这些发现为解释肥胖与心血管疾病和代谢性疾病的生物学机制提供了潜在的见解。