临床II期案例｜Olink蛋白组学解析礼来JAK抑制剂对SLE患者关键免疫通路研究

研究背景

巴瑞替尼（Baricitinib）是一种Janus激酶（JAK）抑制剂，能选择性并高效地抑制JAK1、JAK2和TYK2，其由Incyte发现并授权给礼来(Eli Lilly)。迄今，巴瑞替尼（商品名Olumiant/艾乐明）已在超过75个国家，包括美国、中国、欧盟和日本获得批准并上市，用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成人患者。在中国，巴瑞替尼于2019年7月获批，治疗中度至重度RA成年患者；2020年12月，巴瑞替尼进入中国国家医保目录。2020年3月，美国FDA授予巴瑞替尼用于治疗斑秃（alopecia areata, AA)。2020年5月，美国FDA批准巴瑞替尼用于治疗需要补充氧气、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合 (ECMO) 的住院成人COVID-19患者，这是FDA 批准的第一个也是目前唯一一个用于治疗COVID-19的JAK抑制剂。

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SLE系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus）是一种慢性多系统自身免疫性疾病，其发病是由于机体在不同致病因素下产生各种自身抗体，攻击正常细胞的DNA和蛋白质从而造成全身多系统和多器官的损伤。其反应机制涉及许多依赖于JAK信号通路的细胞因子，如I型IFN、IL6、IL12和IL23等，并通过JAK激酶家族主要参与调节促炎细胞因子的信号传导过程。


新文速递

礼来(Eli Lilly)主导合作德国夏瑞蒂柏林医科大学Dörner教授研究组，近期在风湿病权威杂志Annals of the Rheumatic Diseases（IF= 27.933）上发表了「活动期系统性红斑狼疮患者中巴瑞替尼作用机理发现、鉴定生物标志物和关键免疫通路研究」的论文[1]。

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研究解读

该项临床II期试验（多中心、随机双盲、安慰剂-对照研究）中的SLE患者接受巴瑞替尼2mg或4mg治疗后，对其在基线和第12周分别收集患者的血清样品，并使用Olink PEA技术平台Target 96炎症Panel进行蛋白质组学检测分析。


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在基线时，SLE患者血清相对于健康人对照具有强烈的细胞因子失调。在第12周接受巴瑞替尼4mg治疗的患者，其CCL19、 CXCL10、 TNF-α、 TNFRSF9 / CD137、PD-L1、IL-6和IL-12β等蛋白表达显著降低。炎症生物标志物表明与I型 IFN（CCL19、CXCL10、TNF-α和PD-L1）、抗双链DNA（dsDNA）（TNF-α、CXCL10）和系统性红斑狼疮疾病活动指数-2000、压痛和肿胀的关节计数和最严重关节疼痛（CCL19、IL-6和TNFRSF9/CD137）具有显著相关性。


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写在最后

临床研究表明，巴瑞替尼治疗可降低在SLE患者中上调的关键细胞因子，并可能在IFN特征以外的多靶向机制中发挥作用。基于蛋白组学的分析结果促进了对巴瑞替尼如何通过调节多种疾病相关蛋白的作用机制有了更深入的了解，并有待进一步临床研究界定其临床相关性。


参考资料：
1.Mechanism of action of baricitinib and identification of biomarkers and key immune pathways in patients with active systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2022. 81:1267–1272.
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