Nat Med 新作｜Olink蛋白组学助力化疗免疫治疗一线转移性胰腺癌多组学免疫分析

研究背景

胰腺癌的5年生存率为5-10%，中位生存期为4-6个月。大多数患者诊断时已经是晚期，此时不可能进行手术切除，治疗方案也很有限。这主要是由于患者在病程后期才出现非特异性临床症状，而临床上缺乏有效的筛查工具造成的。据美国癌症协会统计，胰腺癌亚型晚期转移性胰管癌（mPDAC）患者在PRINCE项目中显示的五年生存率低于5%。早期临床实验显示单独免疫治疗对PDAC无效。


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Parker癌症免疫治疗研究院(PCPI)的科学家们，进一步提出免疫治疗+化疗组合疗法可作为攻克PDAC疾病的潜在治疗方案。2017年PCPI联合BMS制药、Apexigen和美国国家癌症研究院发起PRINCE临床实验（NCT03214250）旨在评估PD-1抑制剂（Nivolumab）或/和CD40拮抗剂（Sotigalimab）结合化疗（Gemcitabine + nab-paclitaxel）对PDAC的临床治疗效果。


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新文速递


PCPI联合BMS制药等团队的科学家们，近日在Nature Medicine（IF = 53.44）杂志上发表最新文章，公布了PRINCE临床II试验中免疫化学治疗作为转移性胰腺癌一线疗法的临床及免疫分析最新进展。


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该临床试验中有105例病人参与治疗效果评估，其中nivo/chemo组合治疗可明显将一年总生存率（首要临床终点）从35%提高至57%。通过多组学循环肿瘤标志物分析，发现不同免疫化学组合治疗与生存率相关的特异性免疫学特征。nivo/chemo组合治疗在提高患者生存率的同时，可降低肿瘤微环境抑制，提高抗原依赖性循环T细胞激活数量。该临床研究结果为潜在特异性疗法疗效评估中发现新型生物标志物，以运用于PDAC化学免疫治疗的病人分层提供了研究基础。


文章解读


PRINCE临床项目实现了从临床I1b到临床II期的无缝衔接。在此项临床II期实验设计中，对105位患者进行随机为三臂，每臂包括35例患者，分别接受nivo/chemo、sotiga/chemo 或sotiga/nivo/chemo组合化学免疫疗法。


  • 首要临床终点：一年总生存率（OS）；

  • 次要临床终点：无进展生存期(PFS)、缓解期(DOR)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和不良事件发生率；

  • 关键探索性临床终点：免疫药效学(PD)效应和肿瘤/免疫生物标志物分析。


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该临床项目的探索性临床终点，采用多组学平台对治疗前/后患者血液和肿瘤活检样品进行药效动力学评估和潜在免疫学机制研究。其中肿瘤样品通过RNA测序和多色免疫荧光进行检测；血液样品通过流式细胞和Olink血浆蛋白组学平台（Target96 Immuno-Oncology Panel和Target96 Immune Respons Panel）进行研究。


为评估循环蛋白与免疫/炎症反应的相关性，对患者的血清进行了172种蛋白标志物分析，结果发现：三臂试验组患者血清中的IFN-γ含量都有显著提高；在nivo治疗组患者血清中的可溶性PD-1也有上升，而在sotiga/chemo治疗组患者血清中的可溶性PD-1无明显改变；同时，在所有治疗组中患者血清中的关键趋化因子，包括CXCL9和CXCL10，有显著提高，且该研究结果与已知免疫治疗药效学表现一致；而在nivo治疗组早期，发现C1D15和C2D1有明显提高。


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多组学降纬分析进一步发现，循环因子和肿瘤因子可在基线水平将患者总生存状态进行降维区分，而该区分度是由循环CD4+ T细胞、肿瘤浸润的巨噬细胞所驱动。同时也发现sotiga/chemo 和nivo/chemo治疗组与生存获益相关的血液和肿瘤组织中的治疗前生物标志物有相关性。


研究启示


与历史数据对比发现，该项随机临床II期试验中，nivo/chemo和sotiga/chemo两臂试验组的总生存率有可见提高，且nivo/chemo治疗组达到了首要临床终点。在探索性免疫药效学试验中，发现了nivo/chemo和sotiga/chemo这个治疗组与总生存率相关的特异性预测生物标志物；而nivo/ sotiga/chemo治疗组，则出现免疫系统降低或拮抗现象，这可能是由于当双免疫疗法联合化疗会造成免疫系统过度激活，从而导致抗肿瘤效果减弱。

总之，作为临床获益的第一步，该研究发现了潜在预测生物标志物，可用于对mPDAC患者在化学免疫治疗中的无创型生物标志物病人富集设计，为进一步前瞻性临床研究提供了翔实的理论基础。


参考资料：

1.https://www.parkerici.org/clinical-trial/the-prince-trial/

2.Sotigalimab and/or nivolumab with chemotherapy in first-line metastatic pancreatic cancer: clinical and immunologic analyses from the randomized phase 2 PRINCE trial.Nature Medicine. volume 28, pages1167–1177 (2022)

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