临床III期案例｜Olink蛋白组学助力辉瑞JAK抑制剂尚杰治疗银屑病及心血管风险评估

研究背景


托法替尼（Tofacitinib/商品名XELJANZ/尚杰）作为第一个获批上市的JAK抑制剂，已经在美国食品药品监督管理局获批了五种适应症，包括：银屑病关节炎（PA）、溃疡性结肠炎（UC）、类风湿关节炎（RA）、两岁以上多关节型幼年特发性关节炎（pcJIA）和强直性脊柱炎（AS）。在美国国立卫生研究院的临床试验注册库clinicaltrials.gov网站数据显示，目前有233项托法替尼针对不同适应症的临床试验在全球范围内开展，其中有81项在中国进行。


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2022年4月，口服JAK抑制剂尚杰获得中国国家药品监督管理局批准，用于一种或多种TNF阻滞剂疗效不足或对其无法耐受的活动性强直性脊柱炎成人患者。这是尚杰继2017年3月批准用于治疗中重度类风湿关节炎之后，在中国获批的第二个适应症，也是目前国内首个且唯一被批准用于治疗强直性脊柱炎的口服小分子靶向药物。


银屑病（Psoriasis）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，常伴随身体系统炎症，包括肥胖、糖尿病和心血管类疾病。银屑病患者伴有心肌梗死和中风风险，现已被确认为冠心病和心血管死亡的独立风险因素。有研究报告，T细胞介导的炎症反应亦或是银屑病和心血管疾病的潜在致病机制。


文章解读


辉瑞全球研发团队联合多家皮肤病研究中心，在皮肤病杂志Journal of Investigative Dermatology上发表研究论文，在Tofacitinib （JAK 抑制剂）和Etanercept（TNF-a拮抗剂）治疗银屑病临床III期试验（NCT01241591）项目中，使用Olink 炎症和心血管Panel对266位患者治疗前/治疗4周后血液中157中蛋白标志物进行检测分析，结果显示对银屑病患者进行短期系统治疗后，可降低循环炎症因子和心血管风险相关蛋白标志物。


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本论文研究过程中，Tofacitinib（JAK 抑制剂）已被FDA批准治疗类风湿关节炎和正在进行治疗轻度-重度银屑病临床研究；Etanercept（TNF-a拮抗剂）已被FDA批准治疗轻度-重度银屑病临床研究。

文中对266位轻度-重度银屑病患者分别对两种药物响应/未响应的治疗机制研究基于两个假设：1）银屑病患者系统炎症伴随的心血管风险源自银屑病皮肤活性病灶，因此改善银屑病皮肤病症或可同步获益血液内心血管蛋白标志物改变。2）不同作用机制银屑病治疗药物对系统炎症调控的通路亦或不同，将会有不同的心血管风险降低效应/指标。以上假设，在使用Olink 炎症和心血管生物标志物Panel，对266位患者0-4周的血液蛋白标志物进行系统分析后，已得到分别验证。

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在Olink炎症Panel蛋白标志物中，Tofacitinib治疗响应组有28种血液蛋白标志物改变，Etanercept治疗响应组有19种血液蛋白标志物改变，其中有15种发生改变的蛋白标志物对两种治疗药物重叠；Tofacitinib治疗未响应组有6种血液蛋白标志物改变，Etanercept治疗未响应组有17种血液蛋白标志物改变，其中有3种发生改变的蛋白标志物对两种治疗药物重叠。

在Olink心血管Panel蛋白标志物中，Tofacitinib治疗响应组有26种血液蛋白标志物改变，Etanercept治疗响应组有6种血液蛋白标志物改变，且与Tofacitinib治疗组相同；Etanercept治疗未响应组仅有有1种血液蛋白标志物改变。

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随后，通过基因片段差异分析(GSVA)进一步验证，经过Tofacitinib和Etanercept治疗响应组表现出明显的银屑病炎症信号通路和心血管疾病信号通路活性下降，而以上表现在治疗未响应组则未有明显变化。


研究启示


两种不同作用机制的银屑病治疗药物，在进行血液蛋白组学研究后发现，不同药物治疗前后药物响应/未响应患者组，有不同的蛋白标志物特征，这将为提高精准用药的药物响应人群分组提供临床依据。另外，从医生用药角度，对一种疾病的系统治疗，如银屑病，在选择合适的治疗药物时，不仅要考虑药物疗效、安全性、覆盖度和病人偏好，还要将其他可能的并发症考虑在内，如果冠心病等。

参考资料：
1.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-xeljanzr-tofacitinib-treatment-0
2.https://clinicaltrials.gov/ct2/results/map?term=Tofacitinib&map=
3.https://mp.weixin.qq.com/s/etSSTOs_HQ9IVpK3wfavkw
4.Journal of Investigative Dermatology (2018) 138, 273e281
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