中国声音｜香港大学团队利用Olink血清蛋白组学结合机器学习预测个性化运动应答

新文速递

运动和减肥一直是不变的热门话题，在众多运动方式中，HIIT（High Intensity Interval Training）可谓是风靡一时。众所周知，运动对糖尿病患者的血糖管理和精神健康十分有益。糖尿病患者可通过HIIT运动获益，但相关生物学机制并未经过详细研究。近日，香港大学医学院徐爱民教授团队在 Cell Reports Medicine 杂志 (IF = 16.988)上发表了最新研究成果，利用Olink技术研究了血清蛋白组学与HIIT及早期糖尿病间的关系。

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文章亮点
●   运动会导致超重者数百种血清蛋白的变化
●   肠道免疫相关蛋白与运动的代谢适应有关
●   运动应答者和非应答者表现出不同的蛋白质组变化
●   基线蛋白特征能够准确预测运动的代谢结果


研究解读

2型糖尿病（T2DM）和肥胖症预防及管理的一种有效措施是运动训练。然而，运动是如何通过调节相关因子改善代谢的相关机制，仍未得到充分的解释。为了解释这些机制，作者利用Olink靶向蛋白质组学技术，分析了HIIT训练（12周）对未经药物治疗的超重和肥胖的中国男性糖尿病前期患者 (n=36) 的血清蛋白水平（包括688种炎症和代谢蛋白）。研究者确定了血清蛋白水平和临床表型之间的关系，以揭示代谢结果的潜在调节因素和预测因素，并比较了应答者和非应答者的在胰岛素抵抗方面的分子特征。最后，作者开发了一种机器学习（ML）算法，整合基线蛋白组特征预测个体对运动训练的响应性。

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12周HIIT的血清蛋白质组变化

与基线相比，HIIT 4周后89种循环蛋白产生了变化（22种上调，67种下调）（占总蛋白的12.9%，FDR<0.05）；HIIT 12周后247种蛋白变化（75种上调，173种下调）（占总蛋白的35.9%，FDR<0.05）。其中生长激素1（GH1）升高最明显；而促凋亡因子，如BH3-互作域死亡促进因子（BID）则为下降最显著的蛋白之一。

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12周高强度间歇训练（HIIT）的血清蛋白质组变化


12周HIIT血清蛋白质组变化轨迹

为了进一步了解12周HIIT所诱导的变化，作者使用聚类分析进一步检查了在HIIT期间显著变化的蛋白质（FDR < 0.05），并确定了六个主要的纵向集群，这些集群代表了对运动干预的不同反应模式，并分析了每个集群中变化最大的重要蛋白质。

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12周HIIT期间的蛋白质组变化的纵向轨迹


12周HIIT血清蛋白响应通路分析（IPA）

为了进一步了解各蛋白质变化的生物学意义，研究者随后进行了通路富集分析。在HIIT的早期阶段（4周），"EPO信号通路"是唯一被确定为激活的通路。相反，有七条通路被明显下调；疾病和生物学功能分析显示"髓细胞数量"增加，而包括 "白细胞激活和迁移"以及 "活性氧产生 "在内的几种功能均有所下降。

经过12周的HIIT，7条通路被确定为激活，其中大多数在新陈代谢中起到关键作用（包括 PPAR、LXR/RXR通路）。相反，30条与炎症和凋亡反应相关关的通路受到抑制；疾病和生物学功能分析则表明 "血管生成 "增加，而 "白细胞的激活和招募"以及"细胞凋亡"减少。

代谢结果变化相关血清蛋白质组

为了确定运动改善代谢的潜在因子，作者用回归分析法分析了运动诱导的蛋白质组和代谢变化之间的关系，并对年龄、体重和基线时的脂肪质量百分比进行了校正。作者识别了与Δ空腹胰岛素、Δ胰岛素抵抗指数（HOMA-1R）、Δ空腹血糖（FG），和Δ2h 糖耐OGTT（2hG）呈正相关和负相关的蛋白，随后确定了可用于预测HIIT代谢反应的基线血清蛋白水平。值得注意的是，表达于胰腺尖叶细胞的酶原颗粒以及肠上皮的M细胞的质膜的主要糖蛋白GP2（GP2）是与ΔFG和Δ葡萄糖耐量变化正相关性最强的蛋白质。

运动引发个体化血清蛋白变化

鉴于参与者12周HIIT后的Δ空腹胰岛素和ΔHOMA-IR具有很大的个体差异，因此根据个体是否在12周HIIT干预后HOMA-IR下降超过2倍，将他们分为应答者（Rs；n = 28）和非应答者（NR；n = 8）。应答者和非应答者在基线的临床表型方面没有差异，HIIT期间体重和脂肪的减少情况相似，心肺功能的提高也相似。值得注意的是，应答者的空腹胰岛素和HOMA-IR指数分别下降了41.51%和47.18%，而非应答者的这两项指标没有得到显著改善。同时，作者检测到应答者和非应答者之间有23种蛋白质的水平呈现不同变化（P < 0.05）。其中，TFF2和FAS在应答者和非应答者之间表现出相反的变化趋势。此外，胰腺a-淀粉酶（AMY2A）和TIE1在非应答者中上调，而在应答者中没有变化。
最后，作者使用发现队列建立了一个整合基线血清蛋白组数据的随机森林算法，并获得了0.87的 AUROC；在验证队列中区分应答者和非应答者的AUROC值为0.79。

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区分应答者与非应答者的AUC曲线


写在最后

运用血清中688种炎症/代谢生物标志物，对36名未经过药物治疗的超重/肥胖的中国男性糖尿病前期患者进行了蛋白组分析，研究了HIIT运动对糖尿病前期患者蛋白水平的影响。基于Olink的定量蛋白质组学分析显示，在为期12周的HIIT干预期间，数百种分子和信号通路发生了动态变化，包括代谢、心血管系统、炎症和细胞凋亡等。

其中，参与胃肠道粘膜免疫的蛋白质与运动干预的代谢结果密切相关。特别是运动诱导的TFF2的变化与胰岛素抵抗和空腹胰岛素的变化呈正相关，而GP2的基础水平与FG和2hG的变化呈正相关。此外，还观察到在胰岛素敏感性方面对长期HIIT的高度异质性反应，这伴随着23种血清蛋白的不同变化，包括TFF2。
最后，作者开发了一种基于基线蛋白的ML算法，可用于准确预测运动后的代谢应答，进而能够针对运动无应答者制定替代策略，如专门针对肠道微生物群的饮食。该研究有潜力使不同个体运动的代谢效益最大化，从而落实个性化运动干预措施。

参考文献：

1. Diaz-Canestro et al. A machine-learning algorithm integrating baseline serum proteomic signatures predicts ecercise responsiveness in overweight males with prediabetes. Cell Reports Medicine (2023).


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