主要结论概要：INI和empagliflozin治疗4周安全，INI改善认知和神经影像指标，empagliflozin降低CSF tau水平，两者均调节免疫炎症标志物，支持更长试验验证。

本研究由Wake Forest大学团队领导，探讨了代谢和血管障碍靶向剂在AD治疗中的潜力。抗淀粉样蛋白单抗虽已获批，但临床益处有限且存在禁忌症，因此需要针对其他机制如胰岛素抵抗和神经炎症的干预措施。SGLT2抑制剂如empagliflozin广泛用于2型糖尿病和心血管疾病，通过改善外周和CNS胰岛素敏感性及血管功能，显示出减少痴呆风险的潜力；而鼻内胰岛素（INI）直接访问CNS，纠正脑代谢和血管功能障碍，既往研究显示INI能增强认知和减少白质高信号进展。

试验采用2x2因子双盲随机设计，纳入49名MCI、早期AD或淀粉样蛋白阳性参与者，随机接受INI（40 IU每日四次）、empagliflozin（10 mg每日口服）、两者联合或安慰剂治疗4周。主要终点是治疗相关不良事件（TRAEs），次要终点包括认知功能（mPACC5）、流体生物标志物、脑血流量（CBF）和分数各向异性（FA）。

结果显示，所有组TRAEs轻微且相似，无组间差异，最常见为鼻刺激和阴道酵母菌感染。INI治疗组mPACC5评分改善（p=0.0432），敏感性分析显示INI单独和联合组优于安慰剂。INI还调节FA和CBF，减少血浆GFAP；empagliflozin降低CSF tau水平和调节CBF。两者均影响多种免疫炎症标志物：INI增加CSF FGF2、IL-11等，减少IL-4；empagliflozin降低CSF IL-2、IL-7等血管和神经营养调节剂。

图1显示了参与者流程，47名随机化，42名完成评估，组间人口学无差异，支持试验完整性。

影像学方面，INI增加DTI FA在额叶和顶叶ROI（p=0.0409, 0.0207）及全局白质（p=0.0085），并减少海马CBF；empagliflozin减少岛叶和全局白质CBF。这些变化提示INI可能通过星形胶质细胞通路影响神经血管耦合，而empagliflozin影响tau相关过程。

图3通过火山图展示了CSF和血浆中蛋白组学变化，突出INI和empagliflozin对免疫炎症标志物的调节作用，例如INI增加TIMP3和减少TNFSF14，empagliflozin降低IL-4和CCL8，为机制提供深入见解。

compliance和可行性高，设备评分4.6/5.0，剂量方案4.0/5.0，口服和鼻内 compliance达97-98%，无组间差异。代谢 outcomes中，empagliflozin增加HDL胆固醇（p=0.0275），INI组HbA1c轻微变化。

尽管试验样本小、时间短，未进行多重比较校正，但结果支持INI和empagliflozin作为AD治疗候选者的潜力，尤其通过代谢和免疫途径发挥作用。局限性包括样本量和持续时间，需更大规模验证。

相关研究

该团队之前的研究基础包括Suzanne Craft等人2020年在JAMA Neurology发表的论文[Craft et al., JAMA Neurol. 2020]，探讨了INI在MCI和AD中的安全性和有效性，显示INI能改善认知和CSF生物标志物，减少白质高信号进展。此外，其他经典文献如Kellar和Craft（2020）在The Lancet Neurology综述了脑胰岛素抵抗机制，支持代谢靶向治疗AD的理论基础。empagliflozin在 preclinical 研究（Hierro-Buidance et al., 2020）中显示减少Aβ斑块和炎症，与本研究发现降低CSF tau一致。这些研究共同强调了代谢和免疫调节在AD治疗中的重要性，为本试验提供了前期证据。

参考文献：

A phase 2A/B randomized trial of metabolic modulators intranasal insulin and empagliflozin for MCI and early AD，Clinical Trial

Alzheimers Dement. 2025 Oct;21(10):e70704. doi: 10.1002/alz.70704.