Nature重磅：“超灵敏定量免疫分子图谱”揭示mRNA疫苗如何增强肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性（借助NULISA）

2025年10月22日，国际顶级学术期刊《Nature》发表了一项题为“SARS-CoV-2 mRNA vaccines sensitize tumours to immune checkpoint blockade”的研究[1]，由美国德克萨斯大学安德森癌症中心（MD Anderson）的Steven H. Lin团队及合作者共同完成。该研究首次揭示了COVID-19 mRNA疫苗在增强癌症免疫治疗中的意外作用。

研究发现，与仅接受免疫治疗的肺癌患者相比，在启动免疫治疗100天内接种新冠mRNA疫苗的肺癌患者，中位总生存时间近乎翻倍；而且在黑色素瘤患者中也有类似的发现。

他们还探索了背后的机制：新冠mRNA疫苗会导致I型干扰素显著增加，使先天免疫细胞能够启动抗癌CD8阳性T细胞的增殖、活化和对肿瘤的浸润，进而增强抗肿瘤免疫。这一发现意味着，即将退出历史舞台的新冠mRNA疫苗，有望成为免疫检查点抑制剂的增效剂。

关键研究方法和结果

临床数据回顾性分析：研究者分析了2015年1月至2022年9月在MD Anderson癌症中心治疗的884例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和210例转移性黑色素瘤患者的临床数据。结果显示，在ICIs治疗前100天内接种COVID-19 mRNA疫苗的患者，其生存期显著长于未接种疫苗的患者。具体而言，NSCLC患者的中位生存期为37.3个月（未接种疫苗患者为20.6个月），转移性黑色素瘤患者的中位生存期为36个月（未接种疫苗患者为26.7个月）。这些数据表明，COVID-19 mRNA疫苗在增强ICIs疗效方面具有积极作用。

Fig. 1 COVID-19 mRNA vaccines are associated with improved survival in patients with NSCLC or metastatic melanoma receiving immunotherapy

图1 通过多组回顾性临床队列的生存分析，证明了在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤患者中，在ICI启动前后100天内接种SARS-CoV-2 mRNA疫苗与显著改善的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关。

图a-c 显示，在NSCLC患者中，接种疫苗组的调整后死亡风险（HRadj）显著降低（全阶段：0.51；III期：0.37；IV期：0.52），中位OS从20.6个月提升至37.3个月。

图d-e 显示，在转移性黑色素瘤患者中，疫苗同样带来显著的OS（HRadj = 0.37）和PFS（HRadj = 0.63）获益。
小鼠模型实验：为了探究COVID-19 mRNA疫苗增强ICIs免疫治疗疗效的机制，研究人员根据已发表的辉瑞/BioNTech疫苗（BNT162b2）的结构序列，制作了脂质纳米颗粒（LNPs）包被的mRNA疫苗。利用B16F0黑色素瘤小鼠模型和Lewis肺癌（LLC）小鼠模型模拟人类接种疫苗的过程。结果显示，ICIs和疫苗联合治疗能够显著抑制肿瘤生长，并且血浆中干扰素α（IFNα）水平在接种后显著升高并维持高水平。这表明COVID-19 mRNA疫苗能够有效激活小鼠的先天免疫系统。数据表明，COVID-19 mRNA疫苗可以激活先天免疫系统，促进T细胞的浸润和活化，同时肿瘤细胞表面PD-L1表达升高，使得ICIs药物能够更有效地阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的杀伤功能，从而抑制肿瘤生长。
NULISA超灵敏定量免疫分子图谱：由于人类和小鼠对mRNA的免疫反应存在物种差异，研究者利用新兴的超灵敏蛋白组学技术NULISA分析了接种COVID-19 mRNA疫苗的健康人群的超灵敏定量免疫分子图谱。研究团队分别采集了5名健康志愿者在基线以及接种COVID-19 mRNA疫苗后6小时、24小时、7天和14天的血液和血浆样本。利用NULISAseq™绝对定量炎症和免疫Panel（清单见文末）对250个免疫炎症相关蛋白因子进行系统测量、并对其中156个蛋白因子进行突破性的绝对定量，精准绘制了接种后不同时间点的超灵敏定量免疫分子图谱。
Fig. 4 COVID-19 mRNA vaccines generate a surge in IFNα, innate immune activation and adaptive immunity in humans

图4 通过在健康人体中进行的纵向研究，证实了COVID-19 mRNA疫苗接种能在人体内快速诱发强烈的I型干扰素反应及广泛的先天性与适应性免疫激活，从而在人体水平上验证了小鼠模型中发现的机制。

I型干扰素风暴：接种疫苗（Spikevax, mRNA-1273）后24小时，IFNα成为上调最显著的细胞因子，血浆浓度平均激增约280倍（图b, c），同时伴随IFNω、CXCL10等抗病毒相关因子的大量产生（图d）。

先天免疫细胞迅速激活：接种后24小时内，循环中的髓系细胞（CD11b+）和树突状细胞（CD11c+）其PD-L1表达显著上调（图e, f），这与小鼠研究中观察到的抗原呈递细胞激活状态相符。

适应性免疫细胞同步启动：自然杀伤（NK）细胞（通过CD25表达）和T细胞（通过CD69表达）也在接种后早期被快速激活（图g, h），表明免疫系统进入全面的“警报”状态。

结果发现：（1）接种疫苗24小时后血浆中干扰素α（IFNα）水平不仅上调，而且是上调最多的细胞因子，相较于基线平均增加约280倍（从0.01pg/mL水平上调至1-10pg/mL水平）。（2）多种炎性细胞因子水平在接种24小时后激增，包括干扰素γ、干扰素ω和干扰素γ诱导蛋白10等。（3）健康个体对于接种疫苗的细胞因子反应是短暂的，超灵敏定量免疫分子图谱在接种后7天整体恢复到基线水平；这可能是因为健康人群缺乏肿瘤靶点而难以维持免疫系统激活作用。
通过NULISA™技术的超灵敏定量免疫分子图谱分析，研究者验证了COVID-19 mRNA疫苗可以激活免疫系统，从而促进肿瘤免疫治疗的机制。
肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）分析：研究团队评估了2315份非小细胞肺癌患者的TPS评分数据，发现与活检前未接种COVID-19 mRNA疫苗的患者相比，在活检前100天内接种了疫苗的患者PD-L1的平均TPS增加了24%，与活检前100天或更长时间接种疫苗的患者相比，PD-L1的平均TPS增加了41%。并且，接种疫苗的患者达到或超过50% TPS阈值的可能性高出了29%，具有更高的PD-L1阳性率。在另外的2831份不同癌种的TPS评分数据分析中也证实了这一发现。这说明，COVID-19 mRNA疫苗可以在某种程度上提升患者的TPS评分，从而增强患者对ICIs药物的响应，影响临床治疗决策，提高患者临床获益。